Александр Герасимович
COVID-19/SARS-CoV-2

VI. ПАТОГЕНЕЗ

Патогенез COVID-19 еще детально и до конца не изучен. Предполагается, что он может быть идентичен патогенезу SARS.

После попадания в верхние дыхательные пути коронавирусы колонизируют клетки эпителия носо- и ротоглотки, активно размножаются и разрушают клетки эпителия.

Клинические последствия инфекции SARS-CoV-2 чрезвычайно разнообразны: от доброкачественного течения до быстро прогрессирующего заболевания, приводящего к смерти в течение 2—3 недель после появления симптомов. В то время, как у многих инфицированных людей симптомы отсутствуют [851,852] или наблюдаются только симптомы со стороны верхних дыхательных путей, у других развивается интерстициальная пневмония, которая может быстро прогрессировать до дыхательной недостаточности и острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС), требующих искусственной вентиляции легких и госпитализации в отделение интенсивной терапии и, возможно, заканчивающихся полиорганной недостаточностью. [853—855] Кроме того, у бессимптомных пациентов могут быть значительно более длительные периоды выделения вируса, что имеет значение для распространения болезни. [856]

Состояние пациентов с тяжелой формой COVID-19 может быстро ухудшаться. В первой опубликованной серии случаев сообщалось о быстром прогрессировании дыхательной недостаточности [857] со средним временем до появления симптомов 1—2 недели для ОРДС, требующего искусственной вентиляции легких в отделении интенсивной терапии, 8 дней для одышки, 9 дней для ОРДС и 10,5—14,5 дней для госпитализации/интубации в ОИТ. Основной причиной смерти была дыхательная недостаточность (85%), в трети случаев связанная с шоком. [858]

Инкубационный период между воздействием SARS-CoV-2 и появлением симптомов составляет примерно пять дней. Известно, что инфекция COVID-19 является многофазной, то есть в процессе заражения есть несколько стадий. Первая стадия инфекции включает репликацию вируса. На этом этапе SARS-CoV-2 закрепляется в организме хозяина и начинает быстро размножаться. [661]

Роль структурных компонентов вируса:

– ORF1a, вирусная транскрипция/репликация;

– ORF1b, вирусная транскрипция/репликация, рибосомная транслокация;

– белок S: начальное связывание → протеолитическая активность → слияние с мембраной; [230]

– E, сборка и морфогенез вириона;

– ORF7a – активирует высвобождение провоспалительных цитокинов вирусного патогенеза;

– HE: этот покрывающий белок, меньший, чем S-гликопротеин, выполняет важную функцию во время фазы высвобождения вируса внутри клетки-хозяина; [245]

– N – сборка вирусного генома, транскрипция, сборка вириона;

– основная протеаза, Mpro или 3CLpro, играет важную роль в цикле репликации вируса, процессируя большие вирусные полипротеины и делая отдельные белки функциональными. [914]

Первый контакт, ферментативное расщепление белков, репликация и сборка

Нуклеокапсидный (N) белок SARS-CoV-2 образует спиральный капсид для упаковки генома, а спиральный капсид окружен оболочкой, состоящей из шиповидного поверхностного гликопротеина (S), небольшого белка оболочки (E) и матричного белка (М) [635]. Поверхностный гликопротеин spike (S) регулирует связывание рецептора и проникновение вируса в клетки-хозяева, в то время как белок малой оболочки (E) и белок матрикса (M) участвуют в сборке вируса [636]. Белок S играет ключевую роль в определении вирулентности вируса, определении тканей-мишеней и разнообразия хозяев [614, 619]. Spike CoV имеет три основных домена: небольшой цитоплазматический домен, эктодомен, который содержит большинство элементов, участвующих в связи с клеткой-хозяином, включая слияние, и трансмембранный домен [618, 620]. Два основных домена, S1 N-концевой (S1-NTD) и S1 C-концевой домен (S1-CTD), в основном участвуют в качестве RBD [618]. RBD spike SARS-CoV-2 является горячей точкой для адаптивных мутаций, которые повышают эффективность связывания вируса с его носителем [623], что приводит к появлению более вирулентных штаммов с более высокой инфекционностью и передачей [624]. RBD вируса SARS-CoV-2, вероятно, менее экспонирован (lying down position), в то время как RBD вируса SARS-CoV находится в standing up position. [230]

S-гликопротеин SARS-CoV-2 связывается с рецепторами клетки-хозяина через ангиотензинпревращающий фермент 2 (ACE2), который имеет решающее значение для проникновения вируса. [7] Сегмент S1 (состоящий из 200 аминокислотных остатков, который прочно связывается с host-ACE2) связывается с рецепторами клеточной мембраны. Сегмент S2 (имеет две повторяющиеся области: HR-C и HR-N, которые образуют спираль на эктодомене белка, разделенную межспиральной областью примерно из 140 аминокислот) способствует слиянию вируса с клеткой.

ACE2, TMPRSS2 и IFITM3 являются основными генами, вовлеченными в инфицирование SARS-CoV-2. (S Suh et al., 2022; C Muus, 2021). Одно исследование показало, что S-белок SARSCoV-2 в 10—20 раз более вероятно связывается с человеческим ACE2, чем S-белок SARS-CoV начала 2000-х годов [274] (более эффективное проникновение в клетку). Повышенное сродство к распространенным клеточным рецепторам может быть фактором, увеличивающим передачу [275]. Однако, аффинность всего S-белка SARS-CoV-2 к рецептору ACE2 такая же или даже ниже, чем у SARS-CoV. Было обнаружено, что несколько других белков рецепторов или вспомогательных мембран (включая CD147, NRP-1, CD26, AGTR2, Band3, KREMEN1, ASGR1, ANP, TMEM30A, CLEC4G и LDLRAD3) вместе с ACE2 облегчают проникновение и передачу вируса. Экспрессия белка Band3 на поверхности эритроцитов и признаки связывания с S-белком SARS-CoV-2 могут объяснить бессимптомную гипоксемию при инфекции COVID-19. [531] Другими рецепторами, участвующими в проникновении SARS-CoV-2, являются обонятельный рецептор OR51E2 [628] и гепарансульфат (HS) [629]. Спайковый белок также взаимодействует с ацилтрансферазным комплексом GOLGA7 и ZDHHC5, которые способствуют пальмитоилированию цитозольного хвоста. [630] Недавно сообщалось, что проникновение SARS-CoV-2 в клетки-хозяева также опосредуется трансмембранным рецептором нейропилином-1 (NRP1) [626]. Поскольку NRP1 в значительной степени экспрессируется в центральной нервной системе, он был предложен в качестве пути для SARS-CoV-2 в головном мозге хозяина, что может объяснить неврологические проявления COVID-19 [627].

Во время репликации SARS-CoV-2 использует ферменты протеазы хозяина для ковалентного связывания сахаров с боковыми цепями аспарагина вблизи поверхности белка [268]. Субъединица S1 RBD связывается с ангиотензинпревращающим ферментом 2 (ACE2), чему способствует расщепление фурином [272, 273]. Протеолитическое расщепление S-гликопротеина также определяет возможность межвидового скрещивания вируса, например, от летучих мышей к человеку [276].

Белки коронавируса могут расщепляться одной или несколькими протеазами хозяева на основе штамма вируса и типов клеток, включая трипсин, катепсин, TMPRSS-2, TMPRSS-4 или трипсиноподобную протеазу дыхательных путей человека (HAT) [267, 269]. Было обнаружено, что TMPRSS2 является кофактором для проникновения SARS-CoV-2 в здоровые клетки. Протеаза TMPRSS2 способствует «ферментативному расщеплению» S1 и S2. Протеазы фурин и катепсин B и L способствуют высвобождению капсидных вирионов, проникших в клетку (Bergmann et al, 2020, [231]). Однако, специфические протеазы, которые способствуют проникновению вируса в SARS-CoV-2, остаются неустановленными [267, 269, 270].

Слияние SARS-CoV-2 с клетками легких в решающей степени зависит от сайта расщепления S1/S2 фуриновой протеазой [270], ферментом, принадлежащим к семейству субтилизин-подобных пропротеинконвертаз, и его мотивом RXXR, который тесно связан с последовательностью консенсуса фурина RX (K/R) R [621]. Фурин расщепляет белки-предшественники и способствует их переводу в биологически активное состояние [271]. Кроме того, добавление остатка аргинина к этому мотиву сильно усиливает образование синцития в клетках-хозяевах, что указывает на то, что вставка RRAR в эту область может усиливать клеточное распространение и патогенность SARS-CoV-2 [621, 622].

Когда геном вируса проникает в клетки, рибосомы хозяина переводят вирусную РНК в белки РНК-полимеразы. Затем эта РНК-полимераза повторно считывает положительную цепь для создания одноцепочечных цепей РНК с отрицательным смыслом (ssRNA-). Цепи ssRNA- затем используются РНК-полимеразой в качестве матрицы для создания дополнительных цепей ssRNA+. Небольшие нити РНК считываются рибосомами хозяина в эндоплазматическом ретикулуме для создания структурных компонентов вируса. Эти структурные компоненты затем переносятся из эндоплазматического ретикулума в аппарат Гольджи. В аппарате Гольджи геномы ssRNA+ упаковываются в нуклеокапсиды для создания новых частиц вирионов. [266] Эти дочерние вирусы затем высвобождаются из клетки-хозяина посредством экзоцитоза через секреторные везикулы. Репликация вируса в альвеолярных клетках опосредует повреждение и вызывает воспалительную реакцию в тканях. [266]

Цикл репликации вируса в клетках респираторного тракта: прикрепление вируса к клетке-хозяину и проникновение путем слияния мембран или эндоцитоза → высвобождение вирусного генома в цитоплазму → трансляция вирусных протеин-полимераз (pp1a и pp1b) → репликация РНК → субгеномная транскрипция → трансляция структурных белков вируса → белки S, E и M связываются с нуклеокапсидом → образование зрелого вириона → экзоцитоз. [232]

Схематический патогенез COVID-19

Существование вирусного генома в иммунных клетках было обнаружено у пациентов с COVID-19, что позволяет предположить, что иммунная система является биологической мишенью вируса, проявляющего необходимую «патогенную подпись» иммунной дисрегуляции. [389]

Иммунопатогенез COVID-19 предполагает модель межмолекулярной и межклеточной «иммунной асинхронии», основанную на нарушении регуляции времени, местоположения, качества и количества иммунного ответа. [390,391]

Ряд генов, сцепленных с Х-хромосомой (таких, как IL13, IL4, IL10, XIST, TLR7, FOXP3) и генов, сцепленных с Y (SRY, SOX9), могут лежать в основе иммунных реакций с половой диморфностью [916].

Иммунное обнаружение SARS-CoV-2

Было показано, что как отсутствие, так и вмешательство в работу toll-подобного рецептора 2 (TLR2) снижают провоспалительную реакцию на SARS-CoV-2, что позволяет предположить, что TLR2 является одним из модельных распознающих рецепторов (PRR), которые распознают вирус. Также было показано, что TLR7 активируется в ответ на SARS-CoV-2, а аномалии в гене TLR7 коррелируют с тяжелым течением COVID-19. [662, 663]

SARS-CoV-2 избегает врожденного иммунитета

У SARS-CoV-2 есть стратегии, позволяющие избежать обнаружения или воздействия иммунной системы. [665—667]

Врожденный иммунный ответ играет важную роль в первичной защите и является одной из отправных точек иммунного уклонения от SARS-CoV-2. [448]

Предварительные данные свидетельствуют об очень значительном снижении инвариантных Т-клеток, ассоциированных со слизистой оболочкой (MAIT), у пациентов с COVID-19 [660]. Текущие наблюдения показывают, что SARS-CoV-2 особенно подходит для уклонения от иммунного ответа на ранней стадии инфекции. Большинство механизмов связаны с неадекватным ответом IFN 1 типа, массивной продукцией воспалительных цитокинов и, возможно, дефектом функций NK-клеток. Предварительные данные также свидетельствуют об уклонении от адаптивного иммунитета, на что указывает истощение Т-лимфоцитов [655].

Было показано, что белок Orf6 SARS-CoV нарушает транспорт кариоферина [656] и, следовательно, ингибирует импорт факторов транскрипции, таких как STAT1, в ядро, что приводит к ингибированию ответа IFN. Точно так же белок Orf3b SARS-CoV ингибирует фосфорилирование регуляторного фактора интерферона 3 (IRF3) [657], белка, участвующего в активации IFN-α/β.

Ответ CD8+, CD4+ Т-клеток и плазматических клеток. Роль IFN и интерлейкинов

CD4+ Т-клетки играли более важную роль в процессе «здоровье-болезнь», чем В-клетки и CD8+ Т-лимфоциты. Преобладающими субпопуляциями Т-хелперных (Th) лимфоцитов у пациентов в критическом состоянии являются Th1, Th2, Th17 и Т-регуляторные (Treg) клетки, тогда как в легких случаях наблюдается приток Th1, Th2, Th17 и фолликулярных Т-хелперных (Tfh) клеток. Эти клетки отвечают за секрецию цитокинов, включая интерлейкин (IL) -6, IL-4, IL-10, IL-7, IL-22, IL-21, IL-15, IL-1α, IL-23, IL-5, IL-13, IL-2, IL-17, фактор некроза опухоли-альфа (TNF-α), CXC-мотивирующий лиганд (CXCL) 8, CXCL9 и фактор роста опухоли бета (TGF-β); первые 8 упомянутых выше медиаторов воспаления коррелировали с клиническими преимуществами, в то время как другие с плохим прогнозом. Некоторые маркеры CD8+ Т-лимфоцитов связаны с тяжестью заболевания, например, человеческий лейкоцитарный антиген (HLA-DR) и белок 1 запрограммированной гибели клеток (PD-1). Среди антител, продуцируемых SARS-CoV-2, иммуноглобулин (Ig) A выделялся своим мощным высвобождением, связанным с более тяжелой клинической формой. [546]

Ответ IFN является важной первой линией защиты от вирусов. Для многих респираторных вирусов, включая SARS-CoV-1, IFN типов I и III (так называемые «врожденные» IFN), по-видимому, играют роль в ограничении инфекции [861], устанавливая клеточное состояние вирусной резистентности и активируя адаптивный иммунный ответ. [862]

Недавние данные также указывают на возможное нарушение регуляции IFN I и III типов в ответ на SARS-CoV-2. [863,864] Blanco-Melo et al. [864], анализируя профили транскриптома различных типов клеток, показали, что инфекция SARS-CoV-2 вызывает очень низкую экспрессию IFN I и IFN III и ограниченный ответ со стороны IFN-стимулированных генов, и индуцирует нормальную экспрессию хемокинов и генов провоспалительных цитокинов. Другое исследование выявило нарушение ответа IFN I типа у пациентов с COVID-19 в тяжелом или критическом состоянии, сопровождающееся высокой вирусной нагрузкой в крови и чрезмерной воспалительной реакцией, вызванной NF-kB (ядерным фактором kB), что связано с увеличением фактора некроза опухоли TNF-α и интерлейкина (IL) -6. [865]

IFN типа III лямбда (IFN-λ) (IL-28/IL-29), еще один член семейства IFN врожденного иммунитета, имеет сходство с IFN типа I и IL-10. Экспрессия IFN III типа более ограничена, чем экспрессия широко распространенных IFN I типа, и происходит в основном на слизистых (дыхательных и желудочно-кишечных) барьерах. Это говорит о том, что интерфероны III типа играют более специализированную роль в иммунном ответе слизистых оболочек и в регуляции адаптивного ответа. IFN типа III играют особую роль в легочных иммунных реакциях: они индуцируются раньше и при более низкой вирусной нагрузке (по сравнению с типом I), они также ограничивают начальное выделение вируса [866] и его передачу из верхних дыхательных путей в легкие. [867] Они не обладают провоспалительным потенциалом IFN I типа и могут фактически оказывать противовоспалительное и тканезащитное действие. [861, 868]

IL-1 – еще один важный цитокин, связанный с воспалением и врожденным иммунитетом. Он в основном продуцируется активированными мононуклеарными фагоцитами и может индуцировать другие провоспалительные цитокины, такие как IL-6 и TNF.

У пациентов с COVID-19 были показаны изменения в циркулирующих субпопуляциях В-клеток. Многочисленные исследования показали, что тяжелое течение COVID-19 характеризуется увеличением пролиферирующих, метаболически гиперактивных плазмобластов (PB) и относительным снижением В-клеток памяти, причем было установлено, что эти изменения совпадали с тяжестью воспаления и исчезали по мере выздоровления. [870]

Активация комплемента

Система комплемента является критическим компонентом врожденного иммунного ответа на вирусы, но она также может запускать провоспалительные реакции. [850]

MBL (маннозосвязывающий лектин), один из компонентов системы комплемента при врожденном иммунитете, распознает остатки маннозы в мембранах различных микроорганизмов и действует как растворимый паттерн-распознающий рецептор (PRR). Это распознавание активирует систему комплемента, вызывая воспаление и усиливая фагоцитоз. Известно, что MBL может связывать SARS-CoV, что приводит к отложению С4 в вирусе и, в экспериментальных моделях, к снижению его способности инфицировать. [859] Присутствие богатых маннозой гликанов в области S1 SARS-CoV-2 породило гипотезу о том, что распознавание гликанов и связывание с MBL может ингибировать взаимодействие S1-ACE. [850] Некоторые генетические полиморфизмы MBL, связанные с более низкими уровнями MBL в сыворотке крови, также были связаны с восприимчивостью к SARS-CoV. [860]

Доказательства отложения C3a в образцах биопсии легких и повышенный уровень C5a в сыворотке наблюдались у пациентов с тяжелой формой COVID-19, которые умерли. [880] Необходимо контролировать активацию комплемента, поскольку она вызывает диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови, воспаление, гибель клеток, полиорганную недостаточность и смерть. В заключение, активация системы комплемента может играть роль как на ранних, так и на поздних стадиях COVID-19. На начальной стадии она может быть вовлечена в первоначальный иммунный ответ, необходимый для элиминации возбудителя, а на второй стадии – в воспалительное повреждение. [881]

Цитокиновый шторм (синдром цитокинового шторма) или синдром активации макрофагов (MAS) [872, 873]

Иммунная дисрегуляция, вызванная COVID-19, характеризуется замедленным и нарушенным ответом на интерферон, истощением лимфоцитов и цитокиновым штормом, что в конечном итоге приводит к обширному повреждению легочной ткани и поздним тромботическим явлениям. [697]

Тяжелая форма COVID-19 характеризуется значительно повышенным уровнем провоспалительных цитокинов и сниженным уровнем Т-лимфоцитов. (R Mulchandani, 2021) Каждый второй смертельный случай COVID-19 страдает от цитокинового шторма, 82% из которых старше 60 лет [658].

Проникновение вируса в клетки вызывает воспалительную реакцию путем рекрутирования Т-хелперных клеток, которые продуцируют IFN-γ, IL-2 и IL-12 [285]. Поврежденные альвеолярные клетки также выделяют интерфероны, цитокины и другие внутриклеточные компоненты. Последующее привлечение других воспалительных клеток приводит к развитию «цитокинового шторма», который может ускорить повреждение органов и полиорганную недостаточность, наблюдаемую при тяжелом заболевании [285]. В результате у пациентов с COVID-19 наблюдалось повышение уровня системного интерлейкина IL-2, IL-6 и IL-7, гранулоцитарного колониестимулирующего фактора, ФНО-α и др. [112] Цитокиновый ответ, вызванный SARS-CoV-2, отличается от других респираторных вирусов, вызывающих синдром высвобождения цитокинов. (M Olbei, 2021 г.)

Было высказано предположение, что взаимодействие между иммуностарением и воспалением способствует цитокиновому шторму у пожилых пациентов с COVID-19. [874]

Цитокиновый шторм был связан с ОРДС, основной причиной смертности у пациентов с COVID-19, и клиническая картина, сходная с MAS, может наблюдаться у части пациентов с тяжелым заболеванием. [873] В этом контексте некоторые авторы предположили, что COVID-19 может подпадать под спектр гиперферритинемических синдромов. Однако, не все пациенты с COVID-19 соответствуют диагностическим критериям гиперферритинемического синдрома, поскольку у них умеренно повышен уровень ферритина, и именно легкие являются органом-мишенью при тяжелом заболевании. [875] Пока неясно, является ли ферритин простым белком острой фазы или активным патогенным медиатором при COVID-19. [876]

Silvin et al. [877], в свою очередь, заметили, что тяжелая форма COVID-19 была специфически связана со всплеском циркулирующего кальпротектина, который предшествует синдрому высвобождения цитокинов; низкий уровень неклассических моноцитов в периферической крови; и экстренный миелопоэз, который стимулирует высвобождение незрелых и диспластических миелоидных клеток с иммуносупрессивным фенотипом.

Синдром высвобождения цитокинов имеет как системные, так и легочные эффекты в рамках этой гипервоспалительной реакции. Повышенные уровни провоспалительных цитокинов (IL-1/TNF/IL-6) связаны с полиорганной недостаточностью, которая может привести к повреждению миокарда, гипотензии и шоку, сочетание, которое получило название «синдром вирусного сепсиса» [871] и наблюдается у пациентов с тяжелой формой COVID-19. SARS-CoV-2 может достигать других органов, кроме легких, особенно, если они коэкспрессируют ACE-2 и связанные с ним протеазы. [878,879] Однако, относительный вклад вируса и цитокинового ответа хозяина в полиорганную недостаточность, наблюдаемую у некоторых пациентов, все еще неясен. [871]

Легкие

Siddiqi et al, 2020, выделяет следующие стадии заболевания [189]:

– I – раннее заражение: легкие симптомы, лихорадка, сухой кашель. Для этой стадии характерна лимфопения.

– II – легочная фаза: одышка без (IIA) и с гипоксией (IIB) – PaO2/FiO2 <300 мм рт. ст. Эта стадия характеризуется изменениями в легких на КТ/рентгенограмме грудной клетки, нормальным или низким уровнем прокальцитонина.

– III – гипервоспалительная фаза: ОРДС, сепсис/шок, сердечная недостаточность. Эта фаза характеризуется увеличением СРБ, ЛДГ, IL-6, D-димера, NT-proBNP, ферритина и тропонина.

Патологические признаки ранней стадии включают: отек легких, экссудацию белка, застой сосудов, гиперплазию пневмоцитов, интерстициальное утолщение и воспалительную инфильтрацию фибриноидным материалом и многоядерными гигантскими клетками, сопровождающие некоторые похожие на вирус включения, незначительную нейтрофильную инфильтрацию и образование гиалиновой мембраны [637]. Патологические особенности поздней стадии включают: диффузное альвеолярное поражение с фиброзным слизеподобным экссудатом; отторжение пневмоцитов и образование гиалиновых мембран (указывает на ОРДС); отек правого легкого и образование прозрачной оболочки (признак ранней стадии ОРДС); двусторонние воспалительные интерстициальные мононуклеарные инфильтраты левого легкого без вирусных включений [638].

Альвеолярные макрофаги отвечают секрецией цитокинов и хемокинов [286]. Воспалительный процесс, возникающий в паренхиме легкого, стимулирует нервные окончания, ответственные за инициацию кашлевого рефлекса, поэтому люди часто обращаются с ранним сухим кашлем [286]. Фактор некроза опухоли (TNF) -α и IL-1β представляют собой провоспалительные цитокины, которые вызывают повышенную проницаемость сосудов, увеличивают экспрессию молекул адгезии и индуцируют рекрутирование большего количества иммунных клеток, включая нейтрофилы и моноциты. Они связываются с белками адгезии на поверхности ткани и проникают в место повреждения [287]. IL-8 рекрутирует нейтрофилы, а другие хемокины привлекают моноциты [288]. Повышенная проницаемость сосудов вызывает просачивание жидкости в интерстициальное пространство и альвеолы, что приводит к интерстициальному отеку и отеку легких. Это может привести к одышке, нарушению оксигенации или гипоксемии. [266]

Нейтрофилы поглощают вирусы и другой мусор вокруг поврежденной области, что может быть вредным, поскольку эта активность также вызывает высвобождение побочных химических продуктов, которые повреждают окружающие ткани [289]. Следовательно, при наличии поврежденных альвеолярных клеток вырабатывается меньше сурфактанта. Альвеолы могут легко спадаться, что приводит к снижению оксигенации или гипоксемии. [290] Изменения в генах, участвующих в метаболизме гиалуронана, гликозаминогликанов и мукополисахаридов, были чрезмерно представлены в инфицированных SARS-CoV-2 бронхоальвеолярных клетках. [429]

Поврежденные лейкоциты и эндотелиальные клетки высвобождают другие медиаторы воспаления, в том числе метаболиты арахидоновой кислоты, лейкотриены и простагландины. Лейкотриены вызывают бронхоконстрикцию, приводящую к нарушению вентиляции и последующей гипоксемии [291]. Простагландины, IL-1, IL-6 и TNF-α ответственны за лихорадку, основную особенность COVID-19 [292, 293]. Снижение уровня кислорода в крови стимулирует хеморецепторы в сердечно-легочном центре головного мозга, что вызывает увеличение частоты вдоха для повышения уровня кислорода в крови, а также заставляет сердце работать быстрее, чтобы доставить кислород в организм [294]. Так, у больных с гипоксемией обычно развиваются тахипноэ и тахикардия [295].

Отличительной особенностью COVID-19 является низкая частота одышки среди пациентов с рентгенологическими признаками пневмонии и гипоксии, обозначаемой как «тихая гипоксия», или «счастливая», или «недиспногенная острая гипоксическая дыхательная недостаточность». [587—589] Диссоциация между вегетативной реакцией на дыхательную недостаточность и ее осознанным восприятием привела некоторых авторов к предположению об интероцептивном расстройстве, при котором нарушается передача нервных сигналов от легких к ЦНС. [590]

Данные свидетельствуют о том, что пропорциональные изменения ЕМТ (эпителиально-мезенхимального перехода) при COVID-19 статистически значимы. Дальнейшее перечисление ранней и поздней ЕМТ предполагает корреляцию между инвазивными генами и COVID-19. Наконец, ЕМТ активируется у пациентов с COVID-19 и обогащен множеством воспалительных цитокинов. Кроме того, было обнаружено, что ранний ЕМТ положительно коррелирует с входными факторами, чего нельзя сказать о позднем ЕМТ. [511]

Сердечно-сосудистая система

Хотя это предварительно респираторный вирус, он поражает многие системы органов, включая сердечно-сосудистую систему [129]. Сердечные осложнения могут затронуть 20—30% пациентов с COVID-19 и привести к ухудшению заболеваемости и смертности [130,131]. Сердечно-сосудистые осложнения могут включать миокардит, острый инфаркт миокарда, сердечную недостаточность и аритмии [129].

Предполагается, что патофизиология миокардита, связанного с COVID-19, включает сочетание иммуноопосредованного повреждения и прямого цитотоксического действия вируса на миокард [160]. Рецептор ACE2 обнаружен во многих системах органов, включая сердечную ткань [160].

Связь миокардита с инфекцией COVID-19 хорошо установлена многочисленными исследованиями [133, 141, 154]. Миокардит относится к воспалению сердечной мышцы, вызванному инфекционной и неинфекционной этиологией [155, 156, 157], при этом вирусная этиология чаще встречается в США и других развитых странах [157]. Он может проявляться очаговым или диффузным поражением миокарда и может быть охарактеризован как острый, подострый или хронический процесс [157,158]. Его симптомы и признаки сильно варьируют и могут включать генерализованную усталость, боль в груди, синусовую тахикардию, впервые возникшую застойную сердечную недостаточность, аритмию, кардиогенный шок и смерть [157, 158, 159]. Это часто связано с повышением уровня тропонина, С-реактивного белка и скорости оседания эритроцитов (СОЭ) [158]. Эхокардиограмма является частью стандартной оценки и может показать сниженную фракцию выброса [158]. В то время, как биопсия миокарда является золотым стандартом диагностики миокардита, магнитно-резонансная томография сердца является золотым стандартом для неинвазивной оценки объемов желудочков, массы сердца и фракции выброса [158].

Госпитальная смертность была значительно выше у пациентов с COVID-19 и миокардитом, чем у пациентов с COVID-19 без миокардита. [128]

Хотя миокардит связан с худшими исходами у пациентов с COVID-19 [133], существует ограниченное количество крупномасштабных исследований, оценивающих исходы, связанные с миокардитом, связанным с COVID-19.

Нервная система

Yan-Chao Li et al. выдвинули гипотезу о тропизме нового коронавируса к нервной ткани, поскольку у некоторых пациентов отмечались такие симптомы, как головная боль, тошнота и рвота. Кроме того, ранее было обнаружено сродство SARS-CoV и MERS-CoV к нервной ткани. Интраназальное введение SARS-CoV-1 или MERS-CoV мышам приводило к быстрому проникновению вирусных частиц в мозг, возможно, через обонятельную луковицу. Ствол мозга, в котором расположен дыхательный центр, был сильно инфицирован обоими типами вирусов, что может способствовать деградации и поражению дыхательных центров. Сообщалось как минимум о двух случаях человеческого энцефалита/энцефаломиелита, вызванного NCoV-OC43. [53] Аносмия наблюдалась у многих пациентов с COVID-19 [54]. Мутация D614G является важным фактором, способствующим увеличению распространенности аносмии при COVID-19, и это усиленное влияние на обоняние представляет собой ранее неизвестный фенотип мутации D614G. [648] Также сообщалось о случаях энцефалита/аутоиммунного энцефалита, связанного с COVID-19 [55; F Nabizadeh, 2022]. Частота обнаружения РНК и белков SARS-CoV-2 в образцах головного мозга не различалась между пациентами с неврологическими симптомами и пациентами без них; отек головного мозга, гипоксически-ишемические поражения и воспалительные инфильтраты чаще встречались у лиц с неврологическими нарушениями; неврологические симптомы чаще встречались у пожилых людей. [419] Таким образом, нельзя исключать интраназальный путь проникновения SARS-CoV-2 в мозг.

Нейровоспалительная реакция, цитокиновый шторм, аутоиммунный ответ, системная гипоксия – все это части нейропатогенеза COVID-19.

Существует гипотеза, что активация иммунной системы может вызывать неврологические расстройства, вызывая окислительный стресс и нейровоспаление. [432]

F Gentile et al., 2022, описывает предполагаемую роль оси «легкие-мозг» в патогенезе COVID-19. [591]

Белок S1 SARS-CoV-2 имеет в 10—20 раз большее сродство к рецептору ACE2, чем в других коронавирусах. Эта особенность могла приводить к прикреплению вириона к стенкам мозговых капилляров после гематогенной диссеминации с последующим нарушением гематоэнцефалического барьера и проникновением вируса в ткань мозга [753, 754]. Когда вирус попадает в церебральную микроциркуляцию, он может создать состояние гиперкоагуляции, которое может замедлить поток мозгового кровообращения, обеспечивая большее взаимодействие между вирусом и рецепторами ACE2. [755]

Глиальные клетки, как и нейроны, экспрессируют рецепторы ACE2; следовательно, присоединение вируса к рецептору может способствовать его нейротропизму, что, в свою очередь, может инициировать цикл репликации с повреждением нервных клеток [753,754]. SARS-CoV-2 также может вызывать повреждение эндотелия в нервной системе из-за прямого инфицирования, активации иммунной системы и тромбовоспалительной реакции, что приводит к микроваскулярным и макроваскулярным тромботическим событиям [756, 757].