Дмитрий Веремеенко
Бонусные годы. Индивидуальный план продления молодости на основе последних научных открытий
Рандомизированное контролируемое исследование
Исследование Димитриоса Пападимитриу из Афинского университета (Греция) в 2017 году показало, что низкий уровень витамина D (25-(OH)) в крови связан с более высоким риском смертности, ожирением, более высоким артериальным давлением, сахарным диабетом 1-го и 2-го типов [78, 79]. Он предложил стремиться к поддержанию уровня витамина D (25-(OH)) в крови в диапазоне 40–56 нг/мл [79]. Но это предложение ошибочно, так как связь низкого уровня (менее 40 нг/мл) витамина D (25-(OH)) в крови с рисками не означает, что эти риски возникают именно из-за того, что витамин D (25-(OH)) снижается в крови ниже 40 нг/мл. Дальнейшие рандомизированные двойные плацебо-контролируемые исследования подтвердили, что эта связь не является причиной повышения риска смертности [80, 81]. Есть только доказательства целесообразности повышения уровня витамина D (25-(OH)) в крови, если он ниже 20 нг/мл.
Но давайте пофантазируем. Если бы любая связь автоматически была причиной, то мир бы сильно изменился. На месте родственников людей, погибших, запутавшись в своих простынях, я бы подал в суд на компании, производящие или импортирующие сыр в США. Потому, что потребление сыра на душу населения США имеет сильную положительную связь с количеством людей, которые умерли, запутавшись в своих простынях [82]. Этот показатель также имеет сильную положительную связь с уровнем общего дохода от лыжных курортов США. Следуя этой логике, стоило бы закрыть все лыжные курорты в США либо оставить только бесплатные. Сильная положительная связь [83]. В штате Мэн стоило бы поднять вопрос о запрете продажи маргарина в стране. Уровень разводов в этом штате положительно связан с потреблением маргарина на душу населения США. Сильная положительная связь [84]. Стоило бы запретить бракосочетания в штате Кентукки. Количество людей, утонувших после падения с рыбацкой лодки, имеет сильную положительную связь с уровнем браков в Кентукки. Сильная положительная связь [85]. А у президента США есть веские основания запретить импорт норвежской нефти. Импорт сырой нефти из Норвегии в США имеет сильную положительную связь с количеством водителей, погибших при столкновении с железнодорожным составом. Сильная положительная связь [86].
Выглядит абсурдным? Вот так же абсурдно и стремление повышать уровень витамина D (25-(OH)) в крови выше 40 нг/мл. Солнечный свет может снижать уровень смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, снижать уровень артериального давления и улучшать чувствительность к инсулину независимо от витамина D, как показали в 2016 году британские ученые из Эдинбургского университета [87]. Воздействие ультрафиолетовых солнечных лучей вызывает высвобождение оксида азота из кожи, который затем попадает в кровь и вызывает снижение артериального давления, а также независимо от инсулина способствует лучшему проникновению глюкозы в клетку, что и снижает риск ожирения и сахарного диабета.
Итак, целесообразность повышения уровня витамина D (25-(OH)) в крови выше 20 нг/мл не подтвердилась в экспериментах [80, 81], а точнее в рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых экспериментах, которые являются «золотым стандартом» проверки эффективности любого лекарства в доказательной медицине.
Рис. 7. Гордон Гайатт [88]. Цитируется по https://commons.wikimedia.org/wiki/File: GG_2018.2.jpg
Термин «доказательная медицина» ввел в 1990 году Гордон Гайатт (рис. 7) из Университета Макмастера [89]. Доказательная медицина родилась с целью обеспечить достоверную эффективность и безопасность любых медицинских решений. Благодаря ревизии с использованием методов доказательной медицины стало понятно, что эффективность каждого второго вмешательства не доказана [90]. Сегодня в медицинских школах Канады, США, Великобритании, Австралии и других стран созданы курсы по обучению доказательной медицине [91,92].
Если рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование организовано без нарушений, оно позволяет избежать всех тех заблуждений, которые мы рассмотрели выше. В основе его лежат рандомизация и ослепление для беспристрастной оценки.
Времена, когда нам давали «волшебную» микстуру, закончились. Каждый, вооружившись методами доказательной медицины, может проверить наличие доказательств эффективности и безопасности лекарства. Если кто-то говорит о препарате, что это чудо-средство, мы можем попросить предоставить ссылки на исследования. Если нам их предоставляют, мы можем проверить дизайн (план проведения) исследования. Самые надежные результаты дают рандомизированные двойные слепые плацебо-контролируемые исследования. Подавляющее большинство исследований таковыми не являются. Большинство ставят целью выдвижение гипотезы, которая затем проверяется в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании. И даже когда нам предоставили ссылку на рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, нужно внимательно изучить его, чтобы исключить нарушения.
Как это работает? Рассмотрим пример. Объемы продаж российского противовирусного препарата иммуномодулятора, созданного на основе биополимеров хлопка, оценивается более чем в 2,5 миллиарда рублей [93]. Его неоднократно включали в «Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов», в частности в 2010–2015 годах [94]. По сообщениям СМИ, вхождение в этот перечень, с одной стороны, ограничивает максимальную стоимость препарата [95], но с другой – упрощает процедуру закупок и позволяет увеличить объем продаж. По данным представителей Формулярного комитета РАМН и ОСДМ (Общество специалистов доказательной медицины), эффективность препарата не доказана [96–98]. По состоянию на январь 2019 года рандомизированные двойные слепые плацебо-контролируемые исследования препарата не проводились, вместо этого имеются лишь материалы коллоквиума в журнале «Лечащий врач» [99, 100]. Коллоквиум – это научное собрание, цель которого – слушание и обсуждение доклада, претендующего на статус самостоятельного исследования. По европейским и американским медицинским стандартам и законодательству, а также по стандартам доказательной медицины данный препарат не может быть использован в медицинской практике. По состоянию на 2019 год препарат не упоминается в международной анатомо-терапевтической классификации [101]. Однако агрессивная маркетинговая политика включает рассылку материалов, подписанных руководством предприятия-производителя, в которых содержатся угрозы преследовать в суде любого, кто публично выскажет сомнение в эффективности препарата [102].
Проблема фальсификации исследований
Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) – это крупнейшее в мире агентство по контролю за продуктами питания и лекарствами. Благодаря ему существует множество инструментов контроля качества исследований. В результате такого контроля из всех заявленных препаратов только 13–32 % регистрируются в качестве нового лекарственного средства, пройдя все этапы от I фазы исследования до регистрации [103].
К сожалению, в странах Азии инструменты для контроля качества исследований либо отсутствуют, либо их применение оставляет желать лучшего. Так, в Китае почти все будущие лекарства проходят все этапы от I фазы исследования до регистрации нового препарата. Исследование превращается в дорогую формальность.
Рис. 8. Эмблема Управления по контролю за продуктами питания и лекарствами Китая (CFDA)
По данным «Свободного радио Азии» (Free radio Asia), в результате расследования, инициированного Управлением по контролю за продуктами питания и лекарствами Китая (рис. 8), была выявлена фальсификация клинических исследований в массовом масштабе – более чем в 80 % случаев, в результате было остановлено массовое производство новых лекарств [104]. Дело в том, что китайским врачам необходимо публиковать научные работы в международных журналах для получения медицинской степени, но у них часто нет времени на настоящие исследования из-за учебы. Авторство готовых для принятия или уже принятых к публикации сфабрикованных работ продают студентам-медикам за огромные суммы, как говорится в статье, вышедшей в 2013 году в журнале Science [105, 106].
Команда волонтеров провела расследование и опубликовала результаты на сайте Медач [106] (www.medach.pro – это портал для молодых врачей и студентов медицинских университетов). Они обнаружили, что большинство таких сфабрикованных статей опубликованы в шести журналах при участии нескольких издательств: Artificial Cells Nanomedicine and Biotechnology (Taylor & Francis) – 76 статей, Journal of Cellular Biochemistry (Wiley) – 57 статей, Biomedicine & Pharmacotherapy (Elsevier) – 45 статей, Cellular Physiology and Biochemistry (Karger) – 26 статей, Experimental and Molecular Pathology (Elsevier) – 26 статей, Journal of Cellular Physiology (Wiley) – 21 статья. Самые ранние сфабрикованные статьи, которые были обнаружены, датируются 2016 годом, однако подавляющая часть их появилась в 2018–2020 годах. Авторы расследования заключают: «Можно только догадываться, сколько еще фальшивых публикаций выпущено другими фабриками статей с использованием менее узнаваемого и более разнообразного оформления. Количество может исчисляться тысячами».
К сожалению, доверять научным исследованиям, проведенным в России, также нет оснований. В отличие от РФ, где ни один диссертационный скандал не привел к серьезному наказанию по состоянию на 2020 год [107], в Норвегии фальсификация диссертаций воспринимается как тяжелейший проступок, а статья и ученая степень могут быть отозваны. Автору сфальсифицированной статьи могут запретить вести медицинскую деятельность. Например, такая участь постигла норвежского врача Йона Субдё, который построил свои исследования на фантазиях, а не на реальных фактах. В 2005 году в журнале «Ланцет» было опубликовано наблюдательное исследование Йона Субдё. Он якобы проанализировал данные 454 больных и на основании этого сделал вывод, что нестероидные противовоспалительные препараты снижают риск заболеть раком ротовой полости. Расследование показало, что ни единого участника исследования в реальности никогда не существовало, более того, у 250 из них даже была одинаковая дата рождения – настолько бесцеремонным был обман. Статья была отозвана.
Когда я учился в университете, на занятиях по психологии наш преподаватель показал нам на одну секунду лист бумаги, на котором было написано слово «лецкия». Затем он попросил нас назвать то слово, которое мы успели увидеть. Все студенты назвали слово «лекция». Он показал слово снова. И мы поняли, что приняли ожидаемое за действительное – ожидали увидеть слово «лекция», а было написано «лецкия». Человеку свойственно принимать ожидаемое за действительное, этим часто пользуются недобросовестные авторы при публикации научных статей. Например, группа ученых получает финансирование на исследование эффективности гомеопатического препарата от его производителя. Доказательств эффективности препарата не находят, в реферате (кратком изложении исследования) статьи отражают реальные результаты, но замалчивают некоторые неугодные для заказчика нюансы. Большинство врачей не читают статьи вообще, так как работа с пациентами не оставляет им времени на такую роскошь. Меньшая часть читает только рефераты статей, и редкие врачи читают статьи целиком, чтобы убедиться в достоверности результатов и проверить доказательства эффективности. Результат такого поверхностного изучения аналогичен восприятию слова «лецкия» из нашего примера – ожидаемое воспринимается за действительное. В памяти остается, что исследование показало эффективность гомеопатического препарата, хотя если внимательно прочитать статью целиком, то станет понятно, что исследователи не нашли доказательств эффективности. Уверенность в ложной эффективности укрепляют маркетинговые мероприятия и лекции, которые для врачей проводят компании-производители. Давайте рассмотрим этот сценарий на примере известного многим гомеопатического препарата Траумель.
Однажды я пришел со своим сыном в поликлинику, и доктор предложил нам гомеопатические препараты для лечения, в том числе Траумель. Врач был уверен, что его эффективность доказана в рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях.
Траумель – это гомеопатический продукт, разработанный компанией Heel для использования при воспалении после травмы. Компания Hееl – крупнейший в мире производитель гомеопатических препаратов с 1936 года [108].
Есть несколько рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований, в которых проверяли эффективность Траумеля в лечении боли и воспаления.
Например, в 2016 году издательство «Хиндави» опубликовало результаты профинансированного компанией Heel исследования о влиянии Траумеля на мышечное повреждение, вызванное физической нагрузкой. Ожидаемые первичные исходы оценивали по интенсивности боли, измеренной по специальной шкале, и изменению уровня креатинкиназы. В данном исследовании не удалось добиться статистически значимого изменения ожидаемых первичных исходов в результате лечения Траумелем. Остальные выводы, которые делают авторы, не являются первичными исходами и не могут считаться доказательством эффективности [109]. Исследование 2017 года, результаты которого были опубликованы в журнале издательского дома Springer, также не позволило найти доказательства эффективности терапии Траумелем. В нем изучали влияние Траумеля на восстановление и воспалительный иммунный ответ после циклической физической нагрузки [110]. Давайте рассмотрим публикацию.
По условиям рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований эффективность препарата считается доказанной только тогда, когда она подтверждается первичными исходами исследования. В качестве первичных исходов было заявлено изменение уровней воспалительных маркеров интерлейкинов 1 и 6 в результате лечения Траумелем. Но первичные исходы не были достигнуты. Значит, эффективность препарата не доказана. В результатах исследования это указали, однако в выводах про это умолчали.
Но при чем тут «лекция» и «лецкия», о которых я вам рассказал? А дело в том, что в статье с результатами исследования тоже, осознанно или случайно, выдают ожидаемое за действительное. Ожидаемое заключено в названии самого исследования: «Влияние Траумеля на восстановление и воспалительный иммунный ответ после повторных сеансов физической нагрузки». Читатель, конечно, ожидает увидеть эффективность Траумеля для восстановления и воспалительного иммунного ответа после повторных сеансов физической нагрузки. Именно про это и написано в выводах: «Траумель способен стимулировать врожденную иммунную систему через повышенную выработку провоспалительных хемокинов. Предполагается, что более высокая экспрессия хемокинов может играть определенную роль в регенерации и восстановлении после физических нагрузок». Но это, конечно, не доказательство, а предположение исследователей, так как не является заявленным первичным исходом эксперимента, однако невнимательный читатель этого не заметит. При этом про первичные конечные исходы – изменение интерлейкинов 1 и 6 – в выводах ничего не сказано. Однако при беглом прочтении запомнится, что Траумель эффективно восстанавливает мышцы после тренировок.
Читатель, вероятно, задастся вопросом, почему по условиям рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований эффективность препарата считается подтвержденной только тогда, когда достигаются первичные исходы исследования? Давайте рассмотрим пример. Цитата из исследования, опубликованного в 2012 году Марком Маккарти: «Недавний метаанализ, в котором изучали долгосрочный риск смертности у пациентов, участвовавших в контролируемых исследованиях, и оценивали влияние ежедневного приема аспирина на риск сосудистых заболеваний, показал, что аспирин обеспечивает существенную защиту от смертности в результате онкологических заболеваний. Примечательно, что низкие дозы аспирина были столь же эффективны, как и более высокие дозы» [111].
Но не будем торопиться пить аспирин для профилактики рака. Обратите внимание на фразу: «…оценивали влияние ежедневного приема аспирина на риск сосудистых заболеваний…». Дело в том, что в этом метаанализе рассматривали рандомизированные контролируемые исследования, в которых изучали влияние аспирина на риск сосудистых заболеваний. То есть первичным исходом исследований было «влияние аспирина на риск сосудистых заболеваний». Таким образом, нельзя проверять «влияние на риск сосудистых заболеваний», но прийти к выводу, что аспирин обеспечивает существенную защиту от смертности в результате онкологических заболеваний. Можно лишь показать связь применения аспирина с более низкими рисками смертности от онкологических заболеваний. Но связь – это еще не причина. Ведь в метаанализе рассмотрены лишь исследования, дизайн и количество участников которых подобраны так, чтобы отвечать именно на вопрос о наличии причинно-следственной связи с рисками смертности от сосудистых заболеваний, а не от рака, что оговаривается в первичных исходах исследования.
Также настораживает тот факт, что, по мнению авторов метаанализа, «низкие дозы аспирина были столь же эффективны, как и более высокие дозы». Раз размер наблюдаемого эффекта не зависел от дозировки аспирина, то это может означать, что не аспирин защищал от рака, а что-то другое. Возможно, параллельно с аспирином участники исследований лечились еще каким-то лекарством. Аспирин часто назначают пациентам, принимающим статины – ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглутарил-СоА-редуктазы (ГМКР), фермента, влияющего на скорость синтеза холестерина. Исследование о влиянии статинов на смертность и прогрессирование рака среди 1 111 407 пациентов показало, что назначение статинов как до развития онкологического заболевания, так и при его наличии связано со снижением общей смертности от колоректального рака, рака молочной и предстательной желез [112]. Хотя влияние статинов на рак тоже не доказано, а только показана связь, но эта гипотеза выглядит очень правдоподобной. Ведь применение статинов было связано с сокращением риска на 40 %, что довольно много. К тому же такая связь была показана на очень крупной выборке пациентов – 1 111 407 человек [112].
С другой стороны, рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, опубликованное в 2019 году исследователями из австралийского Университета Монаша, в котором проверяли влияние аспирина на смертность от рака в качестве первичного исхода, показало совершенно противоположные результаты. В эксперименте участвовали 19 114 человек из разных стран, которым давали по 100 мг аспирина ежедневно либо плацебо (пустышку) вместо аспирина.
В итоге аспирин повысил риск смертности от рака. И самое главное, лечение аспирином больше всего было положительно связано с риском колоректального рака. Того самого, от которого он вроде бы должен был защищать больше всего [113]. Вот это поворот!
К сожалению, фальсификации клинических исследований нередки, так же как неверные выводы, полученные в силу разных причин, – ошибочного дизайна или неточной интерпретации исследования. Порой исследования на одну тему дают противоположные результаты. Поэтому важно обладать полной информацией, знать правила проведения исследований и уметь правильно их интерпретировать.
Испорченный телефон
Моему однокласснику исполнялось 10 лет. Обычная квартира в спальном районе Москвы. Он погасил свечи на торте, после чая начали играть в испорченный телефон. Это такая игра, когда собираются более пяти человек и по цепочке шепотом, чтобы другие не услышали, быстро произносят на ухо слово, которое загадал первый участник. Так как слово произносится быстро, то каждый следующий участник может услышать его с искажением. Затем сверяют загаданное слово с тем, что дошло до последнего участника. Я загадал слово «поезд». Но последний участник произнес слово «пьеса».
Игра в испорченный телефон наглядно демонстрирует, что происходит с информацией на пути от одного человека к другому. Особенно когда посредников передачи информации много. Если люди не очень внимательны или у них не хватает знаний, то, например, прочитав научную статью, они могут пересказать ее совсем иначе.
На одном из сайтов, посвященных биохакингу, есть статья «Исследование: Ресвератрол омолаживает человека» [114]. Речь в статье идет про исследование профессора молекулярной генетики Лорны Харрис из Университета Эксетера (Великобритания) [115]. Исследователям удалось с помощью ресвератрола изменить длину теломер клеток (концевых участков хромосом), возобновить способность клеток к делению, восстановить иные свойства клеток. Все круто. Но где в этом исследовании человек? Где омоложение человека?
Омоложение клеток не имеет никакого отношения к омоложению человека, так как человек – это не клетка организма, а целый организм. В организме клетки находятся во внеклеточной среде, которая называется внеклеточным матриксом. И обновлять нужно также внеклеточную среду, что гораздо сложнее и пока не представляется возможным. Например, стволовые клетки в омоложении не особо нуждаются. Одни и те же гемопоэтические стволовые клетки мышей могут жить 3000 дней, когда их пересаживают по мере старения мыши от старой к молодой, что в несколько раз больше, чем максимальная продолжительность жизни животного [116], также и мезенхимальные стволовые клетки мыши могут омолаживаться при пересадке в новый внеклеточный матрикс, а в старой среде быстро стареют [117]. Это не стволовые клетки делают ткань или орган моложе или старее, а внеклеточный матрикс ткани организма руководит возрастом клеток.
Эффект испорченного телефона в данном случае заключается в том, что Лорна Харрис заявила об успешном омоложении клеток ресвератролом, но не об омоложении человека ресвератролом. Авторы же публикации интерпретировали это по-своему: ресвератрол омолаживает человека. Почувствуйте разницу. Подобное омоложение различными веществами и методами выполняли уже многие исследовательские группы. Но, к сожалению, омоложение клеток не имеет прямой связи с омоложением самого животного или человека. Что касается людей (а не клеток), то эксперименты с ресвератролом проводили и ранее, однако не было получено эффекта омоложения человека [118].