Джейсон Фанг
Код долголетия. 12 понятных и доступных способов сохранить здоровье, ясность ума и привлекательность на долгие годы

Сенсоры питательных веществ

Наука о долголетии всегда сводится к конфликту интересов: рост против долгожительства. Чем больше организм растет, тем меньше он живет, и наоборот. Так что продление жизни часто зависит от того, можем ли мы ограничить рост, и один из имеющихся способов – задействовать наши сенсоры питательных веществ.

Примитивные одноклеточные организмы живут в питательном супе и могут быстро среагировать на снижение доступности питательных веществ, перестав расти. Дрожжи и бактерии, например, переходят в дремлющую форму – споры, которые могут «спать» тысячелетиями, прежде чем снова ожить, когда появятся вода и питательные вещества. Многоклеточным организмам тоже нужно знать, доступны ли питательные вещества. Во время голода мы не хотим быстро расти и перерабатывать питательные вещества, потому что это лишь ускорит нашу гибель. Рождение детей во время голода может убить и мать, и ребенка – именно поэтому у женщин, у которых в теле слишком мало жира, прекращаются овуляции. С другой стороны, когда еда в изобилии, организм должен активировать сигнальные пути роста, чтобы как можно быстрее развиваться. Как говорится, куй железо, пока горячо. Выживание любого животного зависит от того, есть ли у него сенсоры питательных веществ и связаны ли они с сигнальными путями роста.

Науке известно три сигнальных пути обнаружения питательных веществ: инсулин, mTOR (механистическая мишень рапамицина) и АМФК (АМФ-активируемая протеинкиназа). Продление жизни тесно связано с замедлением роста и обмена веществ, а это лучше всего проделать, ослабив сигнальные пути сенсоров питательных веществ с помощью изменения рациона питания. Снижение инсулина (уменьшение калорийности пищи, особенно употребления переработанных злаков и сахара) и mTOR (уменьшение употребления животных белков в пользу растительных) и активация АМФК (уменьшение калорийности пищи) связаны с увеличением продолжительности жизни.

Инсулин

Гормон инсулин – самый известный из всех сенсоров питательных веществ. Пища состоит из трех основных макронутриентов: углеводов, белков и жиров. Когда мы едим, организм реагирует на эти макронутриенты, повышая производство тех или иных гормонов. Инсулин повышается при употреблении в пищу углеводов и белков, а вот пищевые жиры не стимулируют выделение инсулина. Инсулин помогает клеткам организма использовать часть съеденной глюкозы для выработки энергии, воздействуя на белок GLUT4. Соответственно, инсулин играет роль сенсора, сигнализируя остальному организму о доступности определенных питательных веществ.

Но это лишь одна из многих ролей инсулина. Активируя свой рецептор на поверхности клетки, инсулин также запускает сигнальный путь PI3K, который отвечает за синтез белков и рост и деление клеток. Активация PI3K происходит одновременно и автоматически, потому что эти питательные сенсоры неразрывно связаны с сигнальными путями роста. Инсулин играет роль и в обмене веществ, и в стимуляции роста; обычно это положительно сказывается на выживании вида, потому что животным нужно расти, когда пища доступна, и переставать расти, когда ее мало.

Исследования на животных подтверждают, что повышение доступности питательных веществ уменьшает продолжительность жизни. Если добавлять глюкозу к пище червей C. elegans, они умирают раньше [17]. Высокий уровень глюкозы стимулирует выделение инсулина, а это, в свою очередь, способствует росту в ущерб снижению продолжительности жизни. У людей высокий уровень инсулина и инсулинорезистентность, которые часто встречаются у пожилых, связаны с повышенным риском многих возрастных заболеваний, в том числе рака и болезней сердца.

При ограничении калорий или голодании уровень глюкозы и инсулина в крови резко падает [18]. Уменьшение инсулиновых сигналов приводит и к уменьшению сигналов к росту, но при этом продлевает жизнь у нескольких видов животных [19]. Снижение доли углеводов в пище – еще один естественный метод снижения инсулина. Синтия Кеньон, исследовательница, обнаружившая роль инсулина и глюкозы в продлении жизни, сочла полученные результаты настолько убедительными, что перешла на низкоуглеводную диету [20]. Повышение чувствительности к инсулину и снижение уровня инсулина, возможно, являются важным механизмом при ограничении калорий.

Инсулиноподобный фактор роста 1

Инсулиноподобный фактор роста 1, или ИФР-1 – это гормон, родственный инсулину, который играет роль при старении. Гормон роста (ГР), выделяемый гипофизом, всегда считался главным стимулятором роста у детей. В 1950-х гг. израильский эндокринолог Цви Ларон открыл в стране первую клинику педиатрической эндокринологии. Среди его первых пациентов были братья и сестры с задержкой роста. Он предположил, что дело в нехватке гормона роста, но, сделав анализы, обнаружил, что их уровень очень высокий. В чем же было дело? Чтобы ответить на этот вопрос, понадобилось несколько десятилетий научных исследований.

Гормон роста воздействует на свой рецептор в клетке, запуская производство ИФР-1, – и именно это вещество на самом деле отвечает за рост организма. У детей, которых лечил Ларон (сейчас их заболевание называется карликовостью Ларона), было много гормона роста, но из-за генетического дефекта в рецепторе их организмы не вырабатывали ИФР-1. Именно нехваткой ИФР-1 объяснялся низкий рост детей. Все, тайна раскрыта. Много лет спустя, в 2013 г., однако, одно открытие, связанное с карликовостью Ларона, произвело настоящую сенсацию в мире долгожительства.

В далеком уголке Эквадора живут примерно 300 человек с карликовостью Ларона. Группа испанских евреев перебралась туда в XV в., скрываясь от инквизиции, и из-за генетического инбридинга их потомки полностью лишились гормона ИФР-1. Они вырастают в среднем до 120 сантиметров, но в остальном их телосложение нормально. Доктор Гевара-Агирре, местный врач, описал эту общину и следил за ней в течение нескольких десятилетий. Вместе с коллегой, доктором Вальтером Лонго из Университета Южной Калифорнии, он сделал поразительное открытие: люди с карликовостью Ларона, похоже, имеют полный иммунитет к раку! [21] Для сравнения, у их родственников, которые не имели данного синдрома, заболеваемость раком составляла около 20 процентов.

Доктор Лонго заинтересовался темой замедления роста и связанным с этим долгожительством в 2001 г., обнаружив, что у долгоживущих дрожжей точно так же ингибирован сигнальный путь роста. Мыши, которых лишили гормона роста с помощью генной инженерии, живут на 40 процентов дольше – в человеческих годах их возраст составляет 110 лет. Генно-модифицированные животные, у которых искусственно повышен гормон роста, живут недолго. У инсулина и ИФР-1 много общих свойств, а у некоторых животных их рецепторы идентичны. Это открытие поддерживает главную идею – о фундаментальном компромиссе между ростом и долгой жизнью.

mTOR

Мишень рапамицина у млекопитающих (или, как сейчас расшифровывают эту аббревиатуру, механистическая мишень рапамицина), – это еще один важный сенсор питательных веществ, который обнаруживает пищевые белки и аминокислоты. Когда вы употребляете в пищу белки, в кишечнике они расщепляются до составляющих их аминокислот, и уровень mTOR повышается. Есть достаточно белка, чтобы получать необходимые аминокислоты, очень важно для здоровья, но для долгой жизни важно и избегать слишком высокого уровня mTOR [22]. Ограничение белковой пищи и голодание могут снизить уровень mTOR.

Как и инсулин, mTOR – это сенсор питательных веществ, и его активация неразрывно связана с сигнальными путями роста. Когда ваш организм обнаруживает доступный белок, он переключается в режим роста и начинает вырабатывать новые белки. Это хороший пример антагонистической плейотропии. На ранней стадии жизни mTOR стимулирует рост и развитие, а вот на позднем этапе этот механизм начинает нам вредить, вызывая старение. Некоторая часть пользы от ограничения белковой пищи, возможно, связана с воздействием mTOR на аутофагию.

Аутофагия – это процесс обновления клеток, при котором разрушаются старые белки и субклеточные органеллы. Этот процесс дает энергию и аминокислоты, необходимые для производства новых белков взамен старых, – это ключевой фактор для восстановления клеток. Аутофагия – важнейший первый шаг к поддержке идеального состояния клетки; один из характерных признаков старения – снижение интенсивности аутофагии: поврежденные молекулы скапливаются в клетках и замедляют их функции. У молодых крыс этот процесс происходит в шесть раз чаще, чем у старых [23]. Снижение интенсивности аутофагии приводит к тому, что поврежденные компоненты клеток, вроде липидных мембран и митохондрий, дольше задерживаются в них.

Самый мощный стимул для отключения аутофагии – mTOR. Даже небольшое количество белковой пищи повышает уровень mTOR, отключая и аутофагию, и процессы клеточного обновления. Голодание заметно увеличивает интенсивность аутофагии, а для дрожжей является необходимым условием увеличения продолжительности жизни при ограничении калорий [24]. Лекарства, которые блокируют mTOR, в частности рапамицин, могут продлевать жизнь дрожжей – в основном благодаря положительному воздействию на аутофагию [25].

АМФК

Третий сенсор питательных веществ – АМФ-активируемая протеинкиназа (АМФК). Он играет роль своеобразного перевернутого датчика уровня «топлива», содержащегося в клетках. Если в вашей машине много энергии – бензина, – то показатель датчика остается на высоком уровне. Если в ваших клетках много энергии в форме аденозинтрифосфата (АТФ), то уровень АМФК низкий [26]. Низкий уровень энергии в клетках повышает уровень АМФК. Таким образом, АМФК действует как клеточный датчик топлива, только наоборот. Как и mTOR и инсулин, сенсор питательных веществ АМФК связан с сигнальными путями роста. АМФК вызывает понижающую регуляцию синтеза биологических молекул, в том числе и тех, которые необходимы для роста (анаболизм). В отличие от инсулина и mTOR, АМФК не реагирует на какой-либо конкретный пищевой макронутриент – он оценивает общий уровень энергии в клетках.

Рис. 2.3. Питательный статус

Вещества, которые активируют АМФК (имитируют низкий запас энергии в клетках), полезны для здоровья. Среди них – противодиабетический препарат метформин, ресвератрол из винограда и красного вина, галлат эпигаллокатехина (EGCG) из зеленого чая и темного шоколада, капсаицин из перца, куркумин из куркумы, чеснок, а также берберин, средство традиционной китайской медицины. Ограничение калорий также активирует АМФК, и, возможно, это играет важную роль во взаимодействии АМФК и процессов старения [27].

АМФК повышает усвоение глюкозы мышечными клетками и усиливает генерацию митохондрий, что увеличивает возможности организма для сжигания жира (см. рис. 2.3 [28]). Кроме того, АМФК активирует аутофагию, важный процесс клеточного самоочищения, который избавляет клетки от мусора и перерабатывает его; подробнее мы обсудим это позже.

Интервальное голодание

Интервальное голодание – отказ от пищи на определенное время, – возможно, полезен в борьбе со старением не только потому, что просто помогает ограничить калории. Режимов голодания существует немало. Один из наиболее популярных – шестнадцатичасовое голодание (включая сон) и восьмичасовое «окно приема пищи». Некоторые люди пробуют голодать через день: один день едят очень мало или вообще ничего, а на следующий день не ограничивают себя в еде.

Животные, которых кормят через день, физиологически ведут себя точно так же, как и животные в условиях ограничения калорий, несмотря на то, что они едят практически столько же, сколько и животные при нормальном режиме кормления [29]. Животные, которых кормят через день, больше едят в дни кормления, чтобы компенсировать дни голодания. Это открытие ставит под определенное сомнение гипотезу, что ограничение калорий необходимо для продления жизни. Несмотря на то, что при ограничении калорий и голодании через день потребление калорий практически одинаковое, гормональный эффект от голодания совсем другой. Во время голодания задействованы все сигнальные пути сенсоров питательных веществ: инсулин и mTOR снижаются, АМФК повышается. Повышается и уровень других гормонов, которые называют контррегуляторными; в их числе адреналин, норадреналин и гормон роста. Повышение контррегуляторных гормонов увеличивает уровень энергии и поддерживает основной обмен. При обычном хроническом ограничении калорий такого не происходит. Калорий, может быть, употребляется и одинаковое количество, но вот физиологические эффекты разные. Например, если есть меньше жира, то калорий вы съедаете меньше, но уровни инсулина и mTOR не снижаются, потому что потребление углеводов и белков может остаться прежним.

Животные в условиях ограничения калорий (ОК) постоянно голодны из-за усиливающихся сигналов гормонов голода [30]. Поскольку голод – один из фундаментальных инстинктов, игнорировать голод в течение длительного времени практически невозможно; именно чувство голода обрекает на провал многие программы по борьбе с лишним весом. А вот голодание, как ни парадоксально это прозвучит, часто снижает и чувство голода, и пищевые «ломки». Многие пациенты отмечают, что меньше испытывают голод, когда сбрасывают вес с помощью интервального голодания. Часто они говорят, что им кажется, что у них уменьшился желудок, тогда как на самом деле просто ослабли сигналы голода.

Крысы и мыши, которых кормят через день, живут дольше, чем те, которых кормят каждый день. Этого результата удавалось добиться даже без значительного снижения веса – в зависимости от конкретного вида животного [31].

Недостатки ограничения калорий

Ограничение калорий полезно, только если вы обеспечиваете себе хорошее питание. Если переборщить, то вы можете просто уморить себя голодом. При снижении массовой доли жира ниже определенного уровня есть риск ослабления иммунитета [32], снижения уровня тестостерона, появления чувства голода и холода. Эти проблемы, впрочем, не слишком актуальны для большинства американцев, которые страдают от настоящей эпидемии ожирения. Возможно, главный недостаток диеты с ограничением калорий – в том, что ее нелегко соблюдать. Вы должны скрупулезно подсчитывать все калории. Сами готовить для себя еду. Тщательно рассчитывать пропорции макронутриентов, чтобы получать все в необходимом количестве. Избегать «мусорной» еды. Все это непросто, а во многих случаях все эти условия одновременно соблюдать невозможно. Ограничение калорий у животных можно поддерживать, только держа их в клетках. Оно не работает для большинства людей, обладающих свободой воли.

Вот почему ученые так настойчиво ищут антивозрастные механизмы, лежащие в основе ограничения калорий. Поняв эти механизмы, мы сможем скопировать большинство их полезных свойств, адаптировав их к повседневному образу жизни американцев XXI века [33]. Есть все причины утверждать, что само по себе уменьшение калорийности пищи – не главная причина, по которой ограничение калорий приносит пользу. Поскольку человеческий организм не имеет ни рецепторов калорий, ни счетчиков калорийности, дело, скорее всего, в гормонах, которые меняются при изменении рациона питания. Зная эти изменения, можно воспользоваться натуральными «биохаками» (в том числе изменить подход к потреблению белка и пить больше чая, кофе и красного вина – это мы обсудим в последующих главах), которые принесут ту же самую пользу.

3. mTOR и долголетие

В 1964 г. Жорж Ногради, микробиолог из Монреальского университета, отправился на остров Пасхи (также известный под своим полинезийским названием Рапа-Нуи), чтобы исследовать местное население и собрать образцы почвы. Из этих образцов доктор Сурен Сегал, сотрудник фармацевтической компании из Монреаля, в 1972 г. выделил бактерию Streptomyces hygroscopicus. Она вырабатывала мощное противогрибковое вещество, которое он изолировал и назвал рапамицином, в честь острова, где его нашли. Он надеялся разработать на основе этого вещества противогрибковый крем для наружного лечения микоза стоп, но его открытие оказалось намного более важным [1].

Когда доктор Сегал неожиданно переехал в Нью-Джерси, он не мог вынести мысли о том, что образцы придется уничтожить. Он завернул несколько пробирок с рапамицином в толстую пластиковую обертку, отвез домой и убрал в морозилку на кухне, написав огромными буквами: «НЕ ЕСТЬ». Доктор Сегал продолжил работу над рапамицином лишь в 1987 г., когда его компанию выкупили конкуренты. Его противогрибковое действие оказалось едва ли не наименее впечатляющим из всех его свойств.

Рапамицин подавляет человеческую иммунную систему, так что он полезен для лечения экземы, а также при трансплантации органов, чтобы избежать отторжения. В 1999 г. его использовали как стандартное средство при пересадке печени и почек, но тут ученые заметили что-то странное. Большинство иммунодепрессантов повышают риск рака, а вот рапамицин его понижал! Рапамицин мешал делению клеток, а также оказался действенным против опухолей, причем и предотвращал появление новых, и лечил старые. Конечно же, это открытие стало настоящим прорывом в онкологических исследованиях [2]. Производные рапамицина также замедляли рост кист при поликистозе почек.

Еще больше изумились ученые, узнав, что рапамицин еще и умеет продлевать жизнь. Неужели мифический фонтан молодости прятался под вечным взглядом знаменитых статуй-моаи с острова Пасхи? Эта история – не научная фантастика, а потрясающий рассказ о настоящей науке.

Как работает рапамицин?

В течение нескольких десятилетий после открытия рапамицина никто толком не понимал, как же он воздействует на человеческий организм. Заполучив образцы рапамицина, ученые начали искать, с какими же механизмами клетки взаимодействует это новооткрытое лекарство. Словно самонаводящаяся ракета, рапамицин привел их прямиком к неизвестному ранее биохимическому сигнальному пути, который (весьма изобретательно) назвали «мишенью рапамицина у млекопитающих» (mammalian target of rapamycin, mTOR). Это было просто потрясающе – такого не должно было произойти! Больше всего это напоминало внезапное открытие нового континента. За тысячи лет развития медицинской науки никто даже не подозревал о существовании этой фундаментальной биологической системы. Этот сенсорный сигнальный путь на самом деле настолько фундаментален для живой природы, что присутствует во всех живых существах от дрожжей до людей. С эволюционной точки зрения это очень старый сигнальный путь, даже старше, чем намного более известный инсулиновый. Сигнальный путь mTOR настолько важен, что присутствует практически у всех живых существ, а не только у млекопитающих, – и поэтому аббревиатуру теперь расшифровывают по-другому: «механистическая мишень рапамицина».

Сенсоры питательных веществ вроде инсулина и mTOR играют важнейшую роль для выживания животного, подстраивая рост его организма под доступность питательных веществ. Представьте себе семя, брошенное в землю. Если у него есть все необходимые условия – вода, солнце и приемлемая температура, – семя прорастет. Если же положить его в бумажный пакет, оно останется дремать. Это гарантирует, что семя не прорастет во враждебной среде, где ему не выжить. Клетки животных ведут себя похожим образом. Если у клетки нет доступных питательных веществ, она не будет, да и не должна расти. Вместо этого клетка замедляет рост и остается «дремлющей», насколько это возможно. Сенсоры питательных веществ являются важнейшей связью между питательными веществами и ростом клеток. Если питательные вещества доступны, то уровни mTOR и инсулина повышаются, и клетка растет. Если же питательных веществ нет, то mTOR и инсулин понижаются, и рост замедляется. Рост зависит от питательных веществ. А избыточный рост, скорее всего, не слишком способствует продлению жизни.

Гормон инсулин чувствителен к углеводам и белкам в пище, а mTOR в основном стимулируют только белки. mTOR играет важную роль для здоровья митохондрий, генераторов энергии в клетках. Низкий уровень mTOR стимулирует у митохондрий процесс, похожий на аутофагию – митофагию; старые, дряхлеющие митохондрии разрушаются и перерабатываются. После того как появляются питательные вещества, появляются и новые митохондрии. Этот цикл обновления гарантирует максимальную эффективность работы клеток во время цикла «питание – голодание», а это важный фактор для долголетия и здорового старения.

Сигнальный путь mTOR критически важен для регулирования роста. На самом деле есть два отдельных сигнальных пути: комплекс 1 и комплекс 2 (mTORC1 и mTORC2). Рапамицин, который вырабатывается бактериями для борьбы с грибками, блокирует mTOR и отключает сигнальные пути роста грибков, переводя их в спящее состояние. У людей замедление роста может стать профилактикой некоторых видов рака – соответственно, это вещество полезно при лечении онкологических заболеваний. Блокирование mTOR может также замедлить рост иммунных клеток, в частности B- и T-лимфоцитов, так что рапамицин полезен и как иммунодепрессант. При поликистозе почек блокирование mTOR блокирует и рост новых кист. Рапамицин может быть полезен также при лечении ВИЧ-инфекции, псориаза, рассеянного склероза и, возможно, даже болезни Паркинсона [1].

Многие из этих болезней ассоциируются с возрастом, и это приводит нас к очень волнующему предположению: возможно, рапамицин – одно из самых многообещающих антивозрастных средств, известных человечеству. Замедляя механизм роста, которым управляет mTOR, он не только предотвращает возрастные заболевания, но может и замедлить сам процесс старения. Замедление роста, возможно, связано с продлением жизни. Но не слишком ли оптимистично все звучит?