Алла Токарчук
Первый мировой карантин. Краткая история пандемии 2020 года

Следует признать, что математическая модель по своей природе является упрощением и приближением к реальности. Несмотря на эти оговорки, прикладные математики, те, кто занимаются медицинскими исследованиями, и ученые в области общественного здравоохранения стремятся усовершенствовать модели эпидемий и расширить свои приложения для COVID-19, а также других инфекционных заболеваний. Очевидно, что для лучшего отражения (сложной) реальности модель должна включать в себя больше факторов на более высоком уровне сложности. Хотя такая модель может оказаться потенциально более полезной в практическом смысле, важно понимать, что более высокая сложность модели обычно сопряжена с бóльшими трудностями для анализа, использования и внедрения, таким образом теряя часть или все преимущества более простой аналогичной модели. Между тем, важно отметить, что все математические модели опираются на основные гипотезы и предпосылки. Независимо от своей структуры и сложности, модель никогда не может быть лучше своих гипотез²².

ВЫВОДЫ

Первые математические модели были разработаны еще при проведении первых вариоляций. Позже во время пандемий чумы применялись принципы разделения людей на группы и расчеты моделей развития заболевания. При пандемии COVID-19 используются те же принципы, передвижение человека из одного отсека в другой – от инфицирования до излечения. Увы, не все модели оказались эффективными в нынешней пандемии.

Вакцины и движение антиваксеров

Более 200 лет назад Эдвард Дженнер провел эксперимент, заложивший основу искоренения оспы и изменивший борьбу человечества с болезнями. Оспа поразила человечество как никакая другая болезнь; стойкость и распространение заболевания не имели себе равных. Болезнь разрушила как минимум три империи. Поколения беспомощно наблюдали, как их дети умирали от болезни, как она уродовала их или лишала зрения. С разной степенью успеха предпринимались попытки сдержать оспу путем изоляции больных, а позже и с помощью вариоляции. Однако окончательное решение не было найдено до тех пор, пока работа Дженнера не была завершена. Это произошло в конце XVIII века.

Доярки, заболевшие коровьей оспой в результате контакта с коровьим выменем, сообщили Дженнеру, что они защищены от человеческой формы болезни; он прислушался к их народной мудрости и поднял ее до статуса научного факта. Дженнер не открыл вакцинацию, но он был первым, кто продемонстрировал, что такой метод обеспечивает надежную защиту от оспы. Это также стало впоследствии надежной защитой от других болезней, таких как полиомиелит, корь и столбняк новорожденных, хотя при жизни Дженнера об этом не было известно²³.

Уже в 1796 году Эдвард Дженнер продемонстрировал, что материал можно брать из участков на теле человека, пораженных пустулезным псориазом, вызванным вирусом коровьей оспы (т. е. Ортопоксвирусом, близким к вирусу натуральной оспы), и вносить в кожу другого человека, что приведет к аналогичной инфекции. Он показал, что после выздоровления человек был защищен от заражения оспой.

Ученый назвал материальный препарат вакциной – название происходило от латинского vacca, что означает корова, а технологию назвал вакцинацией. Открытие Дженнера в качестве одного из самых важных в истории медицины немедленно признали за его значение. В течение пяти лет статью ученого перевели и опубликовали на шести других языках, и вакцина начала широко применяться во многих странах Европы. Пастер в знак признания открытия Дженнера позже расширил этот термин, чтобы обозначить профилактическую прививку и другими препаратами.

Записи экспедиции де Бальмиса 1803—1806 гг. ярко описывают транспортировку вакцины морем в испанские колонии в Америке и Азии путем серийной (цепной) вакцинации детей-сирот с руки на руку²⁴.

Во время своей экспедиции на Запад доктор Бальмис использовал вакцину, которую итальянский врач отправил в 1800 году в Королевский дворец Испании в качестве подарка. Доктор Бальмис, его заместитель Дон Хосе Сальвани, их штат врачей и медсестер, а также 22 мальчика-сироты (в возрасте от 3 до 9 лет) отплыли 30 ноября 1803 года на 160-тонном корвете «Мария Пита» под командованием лейтенанта Педро дель Барко из Ла-Коруньи (Испания),

По ходатайству правящего совета Санта-Фе-де-Богота спонсором экспедиции выступил Король Испании Карлос IV (Карл де Бурбон), дочь которого заболела оспой в 1798 году. Использовать детей-сирот предложил Хосе Фелипе де Флорес, проводивший вариоляцию индейцев в Гватемале в 1780 году. Мальчиков вакцинировали во время плавания через Атлантику. Вакцинацию проводили парами с интервалом в 9—10 дней. За 3 года плавания экспедиция открыла множество центров вакцинации в Испанской Америке, на Филиппинах и в Китае²⁵.

Новая вакцина практически сразу вызвала немало скептических настроений. В этом смысле в качестве примера можно привести издававшиеся в то время плакаты, на которых вакцинаторы изображались скармливающими младенцев коровам, а люди, получившие вакцину – с выросшими бычьими мордами. Первые противники вакцин, или антиваксеры, появились в 1840 году одновременно с первыми вакцинами.

Впрочем, несмотря на скепсис, к середине XVIII века вакцина Дженнера доказала свою эффективность и практически вытеснила практику вариоляции, что убедило правительства европейских стран финансировать государственные программы бесплатной добровольной вакцинации.

Но в 1853 году после очередной эпидемии, понимая, что многие люди не спешат вакцинироваться, власти Великобритании принимают закон, обязывавший родителей прививать новорожденных детей от оспы новой вакциной. А затем в 1867 году они еще более ужесточают контроль и вводят санкции за уклонение от вакцинации в виде серьезных штрафов размером в 20 шиллингов (примерно половина средней месячной зарплаты того времени) и тюремного заключения²⁶.

Такое ужесточение на фоне не самой высокой безопасности и эффективности первой вакцины вызвало массовые недовольства и бойкотирование закона и привело в результате к первой в истории массовой антивакцинаторской акции, которая прошла 1885 году в городе Лестер. Издание The Times в выпуске от 24 марта 1885 года так написало об этих событиях:

«Широкое движение против принудительного применения обязательных положений Акта вакцинации, зародившееся в Лестере, завершилось вчера большой демонстрацией, которая была проведена очень успешно. Позиция, которую жители города заняли по этому вопросу, обусловлена множеством причин. В настоящее время уже более 5000 жителей были вызваны в суд за отказ от вакцинации».

Все это, в конечном счете, вынудило власти смягчить законодательство и спустя 4 года принять новый закон, по которому любой человек мог отказаться от вакцинации по «соображениям чести».

Со времен Лестерской демонстрации вакцины стали намного эффективнее и безопаснее, а оспа была первым заболеванием, полностью побежденным с их помощью (последний случай был зарегистрирован примерно 45 лет назад)²⁷.

Вопреки тому, что многие инфекционные болезни удалось практически свести на нет, полностью искоренить их во всех странах все еще не удается. Так, например, хотя полиомиелит и был полностью ликвидирован в Соединенных Штатах к 1979 году, а количество случаев в мире за последние 30 лет снизилось более чем в 100 тысяч раз с (350 000 в 1988 году до 33 случаев в 2018 году), его вирус все еще продолжает удерживаться в популяции, в основном из-за регионов с низким охватом вакцинацией²⁸.

Несмотря на то, что вакцинация признана одной из наиболее успешных мер общественного здравоохранения, все больше современных родителей считает вакцинацию небезопасной и ненужной. В результате действий движений против вакцинации снизились показатели благожелательного отношения людей к вакцинам и участились вспышки болезней и эпидемий, которые можно предупредить с помощью вакцин. Так, причиной многих недавних вспышек болезней, которые можно предотвратить в результате вакцинации, стали недовакцинированные или невакцинированные сообщества.

Многие исследования показали, что решения родителей соглашаться на иммунизацию своих детей или избегать ее сложные и многомерные, включая контекстуальные детерминанты, детерминанты, связанные со службами вакцинации, и индивидуальные детерминанты, такие как знания родителей, их отношения и убеждения или социально-демографические характеристики.

В то время как меньшинство родителей придерживается сильных антивакцинаторских взглядов, доля людей, не решающихся на вакцинацию, может увеличиваться; даже родители, которые делают прививки своему ребенку, могут при этом серьезно сомневаться в необходимости иммунизации или опасаться этой меры.

Противовакцинация так же стара, как и сама вакцинация, и вряд ли исчезнет. Благодаря Интернету движения против вакцинации стали более мощными чем когда-либо, они могут охватить многих родителей и повлиять на них. Несмотря на значительные усилия лишь немногие стратегии общественного здравоохранения, если таковые вообще были, успешно и надолго преуспевали в противодействии движениям против вакцинации. Настало время выйти за рамки «модели дефицита знаний» и разработать инновационные ответные меры, направленные на борьбу с антивакцинаторскими настроениями.

Первый и важный шаг к разработке эффективных стратегий – хорошее понимание как причин, так и контекстов, ведущих к сомнению и отказу от вакцины. Что же заставляет человека идти на такой риск в ущерб себе и обществу? В первую очередь следует изучить потенциальные проблемы, связанные с самими вакцинами. Родители могут переоценить непосредственные побочные эффекты вакцины, будь то сыпь, отек или болезненные ощущения. Затем они ссылаются на такие побочные эффекты в качестве веского основания для отказа от вакцинации. Это очень низкий уровень неуверенности и сомнения, но он может обернуться недостаточной иммунизацией, промедлением в применении мер по вакцинации и дальнейшими сомнениями.

Более устойчивый уровень сомнения связан с предполагаемым долгосрочным воздействием иммунизации. Несмотря на обширную медицинскую литературу, свидетельствующую об обратном, родители по-прежнему обеспокоены тем, что вакцинация АКДС и, в частности, вакцинация против кори, якобы могут привести к развитию аутизма. Обеспокоенность по поводу вакцинации против гриппа и стойкого восходящего паралича, синдрома Гийена – Барре также остается проблемой, хотя нынешний состав вакцины никогда не показывал подобной связи. Эти две проблемы уходят корнями в когнитивную ошибку предвзятого отношения к упущению. В силу такой предвзятости человек переоценивает риски, связанные с выполнением чего-либо, и, наоборот, сводит к минимуму риски, связанные с бездействием.

Ряд других общих проблем вытекает из количества необходимых вакцин. В частности, речь идет об аспектах, связанных с коротким промежутком между дозами, одновременным введением, непереносимостью вакцин иммунной системой и предлагаемым поспешным одобрением новых вакцин. Эти опасения логически обоснованы с точки зрения умозаключений. Однако они не подтверждаются медицинскими исследованиями.

Все это проливает свет на грубые знания широкой общественности о разработке вакцин и мониторинге их безопасности. Еще одна проблема, имеющая отношение к вакцинам, обусловлена тем, что успех вакцинации привел к снижению воздействия на поколения. С успехом вакцин были утеряны коллективные знания профилей последствий болезней. Из-за отсутствия непосредственного, вторичного или третьего опыта борьбы с болезнями, которые можно предупредить в результате вакцинации, в настоящее время люди порой недооценивают количество осложнений тех болезней, которые можно предотвратить с помощью вакцин. Такая нехватка коллективных знаний сама по себе может склонить чашу весов в пользу сомнений насчет вакцинации, хотя на самом деле риски вакцинации вовсе не перевешивают их преимущества.

Следующие аспекты, которые необходимо изучить, находятся на индивидуальном уровне. Они сгруппированы по расе, образованию и социально-экономическому положению. Родители с самым низким уровнем доходов и образования в бóльшей степени обеспокоены необходимостью и нежелательными последствиями вакцин.

Эта же группа, которая не может обобщать и применять высококачественную медицинскую литературу, традиционно менее доверяла медицинскому сообществу. Такие люди с бóльшей вероятностью ухватятся за внешнюю информацию, которая передается из непроверенных источников, таких как заявления знаменитостей, или через социальные сети. С появлением Web 2.0 (Facebook, Twitter, Reddit и т. д.) люди могут делиться своим опытом, будь то правда или ложь. Анализ видеороликов о вакцинации на YouTube показывает, что против вакцины выступают 32%. Почти половина видеороликов против вакцинации содержала информацию, противоречащую эталонным стандартам.

Это особенно беспокоит, поскольку Интернет теперь соперничает с врачами по медицинскому влиянию. В настоящее время данные показывают, что 16% людей ищут информацию о вакцинах в Интернете, а 70% используют то, что нашли, для оказания медицинской помощи.

Большинство веб-сайтов антивакцинаторского толка и их аргументов можно сгруппировать в «отрицательную» точку зрения. Дениализм определяется как использование аргументов, содержащих тяжелую риторику, которые создают видимость легитимности, но на самом деле стремятся отвергнуть научный консенсус. Они ищут исключительно подтверждающую информацию, отвергают другую информацию, используют логические заблуждения и сильно полагаются на ложные заключения специалистов. Простое использование этих веб-сайтов увязано с повышенным предполагаемым риском вакцин и склонностью сомневаться в вакцинах.

ВЫВОДЫ

Открытие вакцин сыграло огромную роль в победе над многими инфекционными заболеваниями. Вместе с тем, почти одновременно с открытием вакцин появились и движения, отрицающие необходимость их применения. В период пандемии COVID-19 на разработку вакцины были выделены существенные ресурсы. В рекордные сроки (меньше чем за год) удалось получить даже несколько вакцин. При этом даже в XXI веке несмотря на более высокий в целом уровень образованности населения планеты, вопреки более широкими возможностям властей информировать людей о пользе и необходимости вакцин и вакцинации, движения антиваксеров не утратили свою масштабность и мощь, причем тоже ввиду более широких возможностей продвигать свои взгляды и привлекать в свои ряды больше сторонников, которые открывают более высоким уровнем грамотности, стремительное развитие информационных технологий, Интернета и социальных сетей. Увы, соотношение сил и влияния между сторонниками вакцины и антивакцинаторами, наверное, совсем не изменилось за минувшие столетия.

Вирусы, векторы, открытие генома, коррекции генов

Вирусы – это агенты, заражающие клетки. Вирусы присутствуют почти в каждой экосистеме. Вопросы относительно вирусного происхождения и ранней эволюции всех живых организмов (бактерий, архей и эукариев) по-прежнему широко открыты, и соответствующие теории остаются спорными. Поскольку вирусы весьма разнообразны и претерпевают быстрые изменения, невозможно построить родословное древо для мира вирусов. Вместо этого семейства вирусов классифицируются в зависимости от природы их генетического материала, способа репликации, патогенности и структурных свойств.

В настоящее время вирусный мир представлен более 8 тысячами референсных геномов. Международный комитет по таксономии вирусов (ICTV) предлагает универсальную таксономическую классификацию вирусов, которая охватывает ~ 150 семейств и ~ 850 родов, при этом многие вирусы еще не классифицированы. Эта коллекция представляет собой исчерпывающий компактный набор представителей вирусов²⁹.

Метагеномный анализ показал, что вирусные сообщества в окружающей среде невероятно разнообразны. По некоторым оценкам, существует около 5000 вирусных генотипов в 200 литрах морской воды и, возможно, миллион различных вирусных генотипов в одном килограмме морских отложений. Напротив, некоторые исследования в области культивирования и молекулярные исследования показали, что вирусы перемещаются между разными биомами. Вместе эти результаты предполагают, что вирусное разнообразие может быть высоким в локальном масштабе, но относительно ограниченным в глобальном масштабе.

Вирусы – повсеместные спутники клеточных форм жизни: похоже, что каждый изученный клеточный организм имеет свои собственные вирусы или, по крайней мере, вирусоподобные эгоистичные генетические элементы. Вирусы активно перемещаются между биомами и считаются основными агентами эволюции в силу своей способности действовать как носители горизонтального переноса генов (HGT)³⁰.

Вирусы могут быть эндогенными или экзогенными. Эндогенизация ретровирусов началась в геномах млекопитающих как минимум 550 млн лет назад и продолжается до настоящего времени.

Коалы в Австралии в настоящее время подвергаются эндогенизации ретровирусом (ретровирус коалы, KoRV) в «реальном времени» и демонстрируют возможные последствия для иммунитета. В начале 1900-х годов некоторые особи были переселены на острова, в том числе на остров Кенгуру, расположенный недалеко от материковой части Австралии, в целях восстановления популяции, поскольку коалам угрожало вымирание. Сегодня бóльшая часть популяции коал инфицирована ретровирусом коалы KoRV, который тесно связан с вирусом лейкемии гиббоновых обезьян (GaLV). Тем не менее, у коал, изолированных на острове Кенгуру, отрицательный показатель KoRV, это позволяет предположить, что KoRV появился в популяции коал примерно сто лет назад. Многие зараженные коалы заболели и умерли, но некоторые популяции выработали устойчивость на протяжении около 100 лет, что соответствует примерно 10 поколениям.

Коалы, вероятно, приобрели устойчивость из-за интегрированных провирусов ДНК. Ретровирус передается как экзогенный, так и как эндогенный вирус, при этом эндогенизированные вирусы защищают продукт вирусного гена от инфекций de novo с помощью «исключения суперинфекции».

Вирусы защищают от вирусов: ретровирусы защищают клетку от новой инфекции аналогичным вирусом, обозначенным как «исключение суперинфекции» или вирусное вмешательство. Это опосредуется продуктами вирусных генов, такими как белки или нуклеиновые кислоты. Точно так же бактериофаги защищают от бактериофагов: суперинфекцию бактерий предотвращает CRISPR/Cas РНК, которая, в свою очередь, происходит от предыдущих инфекций. Механизмы защиты от вирусов и бактериофагов аналогичны. Защита вирусов или бактериофагов от суперинфекций представляет собой клеточную защиту и приобретенный иммунитет.

Лишь небольшая часть вирусов являются патогенами; большинство из них не вызывают заболеваний. Напротив, они наиболее важны как движущие силы эволюции, как передатчики генетического материала, как инновационные агенты. В частности, наиболее инновационными являются РНК-вирусы. Некоторые из них патогенные и опасные, например, ВИЧ или вирус гриппа, либо вироиды в растениях. РНК-вирусы способны меняться настолько быстро, что иммунная система хозяина неспособна противодействовать инфекции. Патогенность возникает при изменении условий окружающей среды, например, когда вирус попадает в новый организм или вид³¹.

Аденовирусы (Ad) были впервые обнаружены в 1953 году, их выделили из культур аденоидных тканей человека. С тех пор было выделено и охарактеризовано более 50 различных серотипов аденовирусов человека, и было показано, что семейство Adenoviridae состоит из множества нечеловеческих серотипов различных видов млекопитающих, птиц, рептилий, амфибий и даже рыб.

Аденовирусы были одной из первых разработанных векторных систем. Использование аденовирусов для экспрессии чужеродных генов (трансгенов) было скорее открытием, чем преднамеренной разработкой. Со времени этого первого открытия разработка аденовирусных векторов существенно продвинулась. Большая часть ранних разработок была сосредоточена на «векторизации», полученной из серотипа 5 (Ad5) и серотипа 2 (Ad2) человека.³² Ad-векторы широко используются в клинической генной терапии. Около половины, возможно, даже две трети последовательности человеческого генома состоят из более или менее полных эндогенных ретровирусов и связанных ретроэлементов.

Одной из самых потрясающих работ этого столетия стала публикация последовательности генома человека³³. Проект человеческого генома включал сначала картирование, а затем секвенирование генома человека. Первое было необходимо в то время, потому что в противном случае отсутствовала «основа» для организации фактического секвенирования или полученных данных последовательности. Карты генома человека служили «каркасом» для соединения отдельных сегментов собранной последовательности ДНК. Эти усилия по картированию генома были довольно дорогими, но в то время они были необходимы для создания точной последовательности генома. Трудно оценить размер затрат, связанных с «этапом картирования генома человека», но они определенно исчислялись многими десятками миллионов долларов (и, вероятно, даже сотнями миллионов долларов).

После начала значительного секвенирования генома человека в течение 15-месячного периода (с апреля 1999 года по июнь 2000 года) производили «черновую» последовательность генома человека³⁴.

Быстрое развитие технологий редактирования генов, произошедшее за последнее десятилетие, уже обеспечивает значительные успехи в улучшении здоровья человека. Редакторы генов используются в текущих клинических испытаниях для лечения различных заболеваний человека, включая ВИЧ, рак и заболевания крови. По мере развития инструментов редактирования генов, вероятно, появятся новые методы лечения дополнительных заболеваний. В частности, инструменты редактирования генов на основе CRISPR быстро развиваются и используются для создания различных модификаций в клетках млекопитающих, включая целевое редактирование конкретных последовательностей ДНК, активацию или репрессию представляющих интерес генов и эпигенетическое перепрограммирование клеточных идентичностей. Однако несмотря на потенциальные преимущества использования технологий редактирования генов для терапии человека необходимо лучше понять фундаментальную биологию, лежащую в основе этих технологий, чтобы обеспечить пациентам безопасные и эффективные варианты лечения. Многие инструменты CRISPR были протестированы только in vitro, и нерешенным остается вопрос об эффективности и безопасности при их использовании in vivo. Это, вероятно, будет включать сложное взаимодействие между молекулярной функцией данного инструмента в сочетании со способом доставки. Некоторые компоненты CRISPR обладают иммуногенностью у определенных людей – как мы можем разработать эти потенциальные методы лечения, чтобы минимизировать риск возникновения контрпродуктивного иммунного ответа? Инструменты редактирования генов CRISPR часто демонстрируют широко распространенные побочные эффекты, которые могут оказаться опасными, если эти методы лечения необходимы в жизненно важных органах или оказываются там непреднамеренно – как мы можем максимизировать доставку к целевым участкам тела и минимизировать накопление в нецелевых участках? Все эти вопросы в настоящее время изучаются исследовательскими группами по всему миру, а подвижки в этих областях будут иметь решающее значение для успеха методов лечения с помощью редактирования генов.

Этические проблемы также возникают в результате этой недавней волны новых инструментов редактирования генов. Этично ли редактировать развивающийся человеческий эмбрион? Кто должен принимать эти решения и кто будет их регулировать? Потребуются глобальные дискуссии, объединяющие науку и политику, чтобы управлять использованием CRISPR и редактирования генов при развитии младенцев. Более того, здоровье и болезнь часто представляют собой спектр, а не два состояния, и решения должны приниматься на основе известных или вероятных компромиссов. Редактирование генов сопряжено со значительными рисками, так что баланс между приемлемым риском и значительной выгодой следует находить в каждом случае потенциального использования. Этот баланс будет меняться по мере развития технологий, изменяя профиль риска/пользы для данной терапии.

Наконец, по мере появления новых технологий всегда существует вероятность того, что они будут случайно или умышленно использоваться неправильно. Текущая работа по выявлению и разработке анти-CRISPR, таких как та, которая входит в программу DARPA Safe Genes, уже показывает путь к разработке контрмер, которые подавляют или отменяют нежелательное редактирование генов. Технологии редактирования генов чрезвычайно мощны и обладают огромным потенциалом, они открывают новые возможности для лечения множества человеческих болезней. Поскольку количество ресурсов, выделяемых на то, чтобы добиться лучшего понимания и описания этих технологий, продолжает резко увеличиваться с каждым годом, их полноценное клиническое внедрение кажется очень близким к тому, чтобы стать реальностью³⁵.

ВЫВОДЫ

Вирусы появились раньше человека, их история насчитывает более 550 млн лет. После расшифровки человеческого генома удалось расшифровать также множество вирусов. Благодаря методам генной инженерии аденовирусы человека превратили в носителей различных белков и цепочек аминокислот, используемых для лечения многих заболеваний. Эти носители получили название векторы. На векторах сейчас разрабатывают и вакцины против COVID-19.