Ренад Аляутдин
Фармакология может быть доступной. Иллюстрированное пособие для врачей и тех, кто хочет ими стать

М-холиномиметики

Пилокарпин – алкалоид, обладающим прямым М-холиномиметическим действием. В медицинской практике используется его миотическое (способность вызывать сужение зрачка, миоз) действие. При передозировке повышает секрецию пищеварительных, бронхиальных и потовых желез, тонус гладких мышц бронхов, кишечника, желчного и мочевого пузыря, матки.

Миотическое действие пилокарпина оказывает антиглаукомный эффект. Глаукома относится к тяжелым офтальмологическим состояниям и характеризуется повышением внутриглазного давления. В норме ресничное тело глаза продуцирует водянистую влагу, которая через угол передней камеры глаза дренируется в шлеммов канал. Дисбаланс возникает при нарушении отведения этой жидкости через трабекулярную сеть передней камеры (открытоугольная глаукома) или при закрытии угла передней камеры (закрытоугольная глаукома). Пилокарпин вызывает сокращение циркулярной мышцы радужной оболочки глаза, это приводит к оттягиванию корня радужки и увеличению угла передней камеры глаза. При этом повышается проницаемость трабекулярной зоны и улучшается отток водянистой влаги из глаза, что приводит к снижению внутриглазного давления. При введении в конъюнктивальный мешок не оказывает резорбтивного действия.

Пилокарпин применяют при остром приступе закрытоугольной глаукомы, вторичной глаукоме, первичной открытоугольной глаукоме.

Цевимелин представляет собой М-холиномиметик, который действует как агонист холинергических М₁ и М₃ рецепторов. Применяется для лечения симптомов сухости во рту (ксеростомия) при болезни Шегрена. М₁-рецепторы расположены в секреторных железах (экзокринных железах, таких как слюнные и потовые железы), и их активация приводит к увеличению секреции секреторных желез. М₃-рецепторы обнаружены на гладких мышцах, и их активация обычно приводит к сокращению гладких мышц и увеличению секреции слюнных желез. Как следствие, выделение слюны увеличивается и симптомы сухости во рту облегчаются.

Н-холиномиметики

Цитизин – алкалоид, возбуждающий Н-холинорецепторы симпатических и парасимпатических ганглиев, а также мозгового слоя надпочечников и каротидных клубочков. Используется нечасто для стимуляции дыхания при отравлении угарным газом и асфиксии новорожденных (в основном в тех случаях, когда невозможно провести искусственную вентиляцию легких). Цитизин входит в состав ЛС, применяемых для облегчения отвыкания от курения.

Варениклин – частичный агонист α4β2- и полный агонист α3β4-и α7-никотиновых рецепторов, используется как средство для отвыкания от курения. Степень активации Н-холинорецепторов варениклином ниже, чем при введении никотина, поэтому дофамин высвобождается на 40–60 % меньше, чем в ответ на никотин. Это обеспечивает курящему чувство комфорта без проявлений абстиненции при отсутствии никотина.

М, Н-холиномиметики

Карбахол является синтетическим производным холина, сходным с ацетилхолином, подобно которому возбуждает М- и Н-холинорецепторы. Карбахол не разрушается ацетилхолинэстеразой, поэтому действует более продолжительно. По активности в 100 превосходит ацетилхолин. Применяется как миотическое средство для снижения внутриглазного давления.

Антихолинэстеразные средства

Антихолинэстеразные средства ингибируют ацетилхолинэстеразу – фермент, гидролизующий ацетилхолин в синаптической щели и холинэстеразу плазмы крови (бутирилхолинэстеразу). Ингибирование ацетилхолинэстеразы в холинергических синапсах приводит к повышению концентрации ацетилхолина в синаптической щели, вследствие чего значительно усиливается и удлиняется действие ацетилхолина. Таким образом, все эффекты антихолинэстеразных средств вызваны эндогенным ацетилхолином.

Таблица 6. Классификация антихолинэстеразных средств

Антихолинэстеразные препараты вызывают эффекты, эквивалентные стимуляции холинергической системы, в частности, стимуляцию ответов мускариновых рецепторов в эффекторных органах.

Неостигмин является четвертичным аммониевым соединением, за счет карбамильной группы связывается с анионным участком ацетилхолинэстеразы. Начало его действия развивается через 1 мин., максимальный эффект наступает через 10 мин., продолжительность действия – 20–30 мин. Возможно применение неостигмина при миастении гравис (аутоиммунное заболевание, при котором образуются антитела к Н-холинорецепторам скелетных мышц, вследствие чего уменьшается их количество; проявляется мышечной слабостью и повышенной утомляемостью скелетных мышц) и при послеоперационной атонии кишечника и мочевого пузыря, а также для восстановления нервно-мышечной передачи после применения миорелаксантов. Побочные эффекты неостигмина связаны со стимуляцией М-холинорецепторов: тошнота, рвота, диарея, гиперсаливация, брадикардия, снижение АД, повышение тонуса бронхов. Для устранения этих симптомов можно использовать атропин. Четвертичные аммониевые основания, к которым относится неостигмин, полярны и не проникают через ГЭБ в ЦНС.

Физостигмин – натуральный алкалоид, получаемый из калабарской фасоли. Он не содержит четвертичной аммониевой группы и проникает через гематоэнцефалический барьер. Используется для устранения центральной антихолинергической токсичности, вызванной передозировкой антихолинергических препаратов (атропин).

Донепезил проникает через ГЭБ и за счет блокады ацетилхолинэстеразы стимулирует холинергическую передачу в коре головного мозга, что вызывает улучшение когнитивных функций и уменьшает симптомы болезни Альцгеймера, которые могут включать апатию, агрессию, спутанность сознания и психоз. Донепезил не является патогномоничным средством от деменции, но может помочь при таких симптомах, как забывчивость или спутанность сознания. Обычно донепезил начинает действовать через месяц, но у некоторых людей это может занять больше времени. Наиболее распространенными побочными эффектами донепезила являются диарея, головные боли и тошнота.

При отравлении инсектицидами и фосфорорганическими соединениями возникают симптомы дисфункции холинергической системы из-за ингибирования ацетилхолинэстеразы и, как следствие, активации М- и Н-холинергических рецепторов.

Симптомы активации мускариновых холинергических рецепторов: слюноотделение, слезотечение, мочеиспускание, дефекация, рвота, суженные (точечные) зрачки (миоз), бронхорея и свистящее дыхание, брадикардия.

Симптомы активации никотиновых холинергических рецепторов: тахикардия, слабость и фасцикуляции мышц, потливость, боли в животе.

Отравляющие вещества нервно-паралитического действия, используемые в химическом оружии, такие как табун, зарин, VX и зоман, являются антихолинэстеразами высокой активности. Они вызывают практически необратимую инактивацию ацетилхолинэстеразы путем алкилфосфорилирования. В качестве специфической терапии эффективны антидоты: атропин и препараты группы оксимов. Атропин вводят болюсно до тех пор, пока не будет достигнут полный антимускариновый эффект (т. е. покраснение сухой кожи, расширение зрачков, частота сердечных сокращений >80 уд./мин.). Оксимы (пралидоксим) действуют путем реактивации ацетилхолинэстеразы, конкурируя с антихолинэстеразными средствами за связывание с ее активными сайтами. Необходимо раннее введение оксимов. Их следует вводить до образования необратимых связей между антихолинэстеразным агентом и ацетилхолинэстеразой.

Вопрос

Правильно ли я понял, что антихолинэстеразные средства сами по себе не влияют на холинергические рецепторы?

Да, это верно. Без ацетилхолина антихолинэстеразные средства практически не проявляют холиномиметических свойств.

Лекарственные средства, угнетающие холинергическую передачу

Антихолинергические препараты (холиноблокаторы) – это препараты, которые ингибируют активность медиатора ацетилхолина (АХ) в синапсах как центральной, так и периферической нервной системы. При этом эти препараты ингибируют действия парасимпатической нервной системы посредством селективной блокады связывания АХ с его рецепторами в нейронах. Функции, находящиеся под контролем парасимпатической нервной системы, включают непроизвольную активность гладких мышц, расположенных в желудочно-кишечном тракте, легких, мочевыводящих путях и других областях тела. Препараты с антихолинергической активностью используют для лечения респираторных заболеваний (астмы, ХОБЛ), болезни Паркинсона, сердечно-сосудистых заболеваний, императивного недержания мочи, психических расстройств, депрессии, аллергии и в офтальмологии.

Антихолинергические препараты являются конкурентными антагонистами АХ на уровне рецепторов холинергической системы.

В холинергической системе выделяют два типа рецепторов:

I – сопряженные с плазматической мембраной мускариновые рецепторы, связанные с G-белком;

II – никотиновые рецепторы с лиганд-управляемыми ионными каналами. Никотиновые рецепторы обнаружены в постганглионарных нейронах вегетативной нервной системы и на двигательной концевой пластинке нервно-мышечного синапса.

Мускариновые рецепторы присутствуют на клетках органов-мишеней парасимпатической нервной системы и потовых железах симпатической нервной системы. Препараты с антихолинергической активностью преимущественно воздействуют на мускариновые рецепторы.

Таблица 7. Классификация холиноблокаторов

М-холиноблокаторы блокируют М-холинорецепторы, локализованные на мембране клеток эффекторных органов, препятствуя их взаимодействию с ацетилхолином. Поскольку М-холинорецепторы располагаются в органах и тканях, получающих парасимпатическую иннервацию, М-холиноблокаторы, устраняя ее влияние, вызывают эффекты, противоположные эффектам возбуждения парасимпатической нервной системы.

М-холиноблокаторы вызывают:

• расширение зрачков (мидриаз);

• паралич аккомодации (глаз устанавливается на дальнюю точку видения);

• повышение ЧСС (тахикардию);

• повышение атриовентрикулярной проводимости;

• снижение тонуса гладких мышц бронхов;

• снижение тонуса и моторики ЖКТ и мочевого пузыря;

• уменьшение секреции бронхиальных и пищеварительных желез.

Атропин блокирует М₁-, М₂– и М₃-подтипы холинорецепторов и устраняет влияние парасимпатической иннервации на периферические органы и ЦНС. Уменьшает секрецию слюнных, желудочных, бронхиальных, потовых желез. Снижает тонус гладких мышц внутренних органов (в том числе бронхов, органов пищеварительной системы, уретры, мочевого пузыря), уменьшает моторику ЖКТ. Центральным антихолинергическим действием объясняется способность атропина устранять тремор при болезни Паркинсона.

Показания для применения атропина:

• спазм гладкомышечных органов ЖКТ, язвенная болезнь желудка (в фазе обострения) и двенадцатиперстной кишки (в фазе обострения), острый панкреатит;

• гиперсаливация (паркинсонизм, отравление солями тяжелых металлов, при стоматологических вмешательствах);

• почечная колика, печеночная колика;

• бронхоспазм;

• ларингоспазм (профилактика);

• AV-блокада, брадикардия;

• премедикация перед хирургическими операциями;

• отравления М-холиномиметиками и антихолинэстеразными веществами (обратимого и необратимого действия).

Побочное действие

Со стороны органов чувств: мидриаз, фотофобия, паралич аккомодации, повышение внутриглазного давления.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: синусовая тахикардия, усугубление ишемии миокарда из-за чрезмерной тахикардии, желудочковая тахикардия и фибрилляция желудочков.

Со стороны пищеварительной системы: сухость во рту, запор, атопия кишечника.

Со стороны мочевыделительной системы: затруднение мочеиспускания, атония мочевого пузыря.

Скополамин (l-гиосцин) – алкалоид, содержащийся в тех же растениях, что и атропин, по химической структуре близок к атропину. Периферические эффекты скополамина сходны с эффектами атропина. В то же время центральные эффекты существенно различаются. Скополамин, в отличие от атропина, в терапевтических дозах оказывает выраженное угнетающее действие на ЦНС. Обычно это проявляется в виде общего успокоения, сонливости. Кроме того, скополамин вызывает выраженную амнезию (ухудшение памяти).

Н-холиноблокаторы

Существуют два типа Н-холинорецепторов, расположенных в ганглиях и нервно-мышечных синапсах. Оба типа рецепторов относятся к лиганд-зависимым ионным каналам, однако наличие структурных различий позволяет использовать специфические лиганды для каждого из этих рецепторов. В соответствии с расположением рецепторов выделяют ганглиоблокаторы и миорелаксанты (курареподобные средства).

Ганглиоблокаторы являются эффективными антигипертензивными средствами, однако практически не используются из-за значительного числа побочных эффектов.

Миорелаксанты (блокаторы нервно-мышечной передачи; курареподобные средства). Миорелаксанты обычно используют для блокады нервно-мышечной передачи во время хирургической операции и требуют интубации и искусственной вентиляции легких. Нервномышечные блокаторы действуют, препятствуя передаче нервных импульсов в нервно-мышечном соединении, синапсе между двигательным нейроном и мышечной клеткой. Они блокируют действие медиатора ацетилхолина, который вызывает сокращение мышц. По механизму действия делятся на деполяризующие и антидеполяризующие (недеполяризующие) миорелаксанты.

Недеполяризующие миорелаксанты действуют как конкурентные антагонисты ацетилхолиновых рецепторов на концевой пластинке двигательного синапса скелетных мышц. Они связываются с этими рецепторами, не активируя их, блокируя связывание ацетилхолина и, соответственно, предотвращая мышечное сокращение. К препаратам этого класса относятся средней продолжительности действия атракурий, рокуроний, векуроний и длительного действия панкуроний. Антагонистами недеполяризующих миорелаксантов являются антихолинэстеразные средства.

Деполяризующие миорелаксанты действуют как агонисты рецепторов ацетилхолина. Они связываются с рецепторами и вызывают начальную деполяризацию (подергивание мышц), после которой мышца не может реагировать на дополнительные нервные импульсы, что приводит к устойчивому мышечному параличу. Примером деполяризующего нервно-мышечного блокатора является миорелаксант короткого действия сукцинилхолин. Антихолинэстеразные средства усиливают действие сукцинилхолина.

Лекарственные средства, регулирующие функции симпатической нервной системы

Адреномиметики, симпатомиметики. Адреноблокаторы, симпатолитики

Симпатическая нервная система (СНС) является вторым, наряду с парасимпатической нервной системой (ПНС), отделом вегетативной нервной системы (ВНС). Обе системы в основном работают независимо от сознания, регулируя многие функции и части тела, часто вызывая противоположные эффекты. Если ПНС контролирует реакции «отдыхай и переваривай», то СНС управляет реакциями типа «борись или беги». Основным конечным эффектом СНС является подготовка организма к физической активности, стрессу.

СНС имеет такое же, как ПНС, двухнейронное строение. Центры симпатической иннервации располагаются в торако-люмбальном отделе спинного мозга и представлены телами симпатических нейронов. Аксоны этих нейронов выходят через боковые рога спинного мозга и заканчиваются на телах ганглионарных нейронов симпатического ствола, расположенного рядом со спинным мозгом (это преганглионарные волокна). Аксоны ганглионарных нейронов СНС, расположенные в симпатическом стволе, формируют длинные постганглионарные волокна, которые заканчиваются у эффекторных органов.

Спинномозговые нервы C2-C8 обеспечивают симпатическую иннервацию головы, шеи, верхних конечностей и грудной клетки. Спинномозговые нервы T1-L2 определяют симпатическую иннервацию туловища, а также участвуют в составе нервов, иннервирующих внутренние органы брюшной полости. Спинномозговые нервы L3-C0 осуществляют симпатическую иннервацию нижних конечностей.

Ганглии симпатической системы не отличаются от ганглиев ПНС, строение ганглионарных н-холинорецепторов в ПНС и СНС одинаковое. Поэтому ганглиоблокаторы угнетают передачу возбуждения как в СНС, так и в ПНС.

Главное отличие в нейрофизиологическом строении СНС от ПНС в том, что в СНС синапс между постганглионарным волокном и эффекторным органом является адренергическим, то есть медиатор в этом синапсе – норадреналин. Таким образом, функции СНС регулируются ЛС, влияющими на адренергическую передачу.

Эффекты при возбуждении СНС

• Расширение (увеличение) зрачков

• Увеличение секреции ренина

• Увеличение частоты сердечных сокращений, сократимости, проводимости, возбудимости проводящей системы сердца

• Расслабление мышц бронхов

• Повышение уровня глюкозы в крови

• Повышение свертываемости крови

• Замедление процессов пищеварения

• Снижение моторики и сокращение сфинктеров ЖКТ

• Сокращение желчного пузыря

В мочевом пузыре происходит расслабление мышцы детрузора и сокращение сфинктера уретры.

В соответствии с характером взаимодействия с адренергическими рецепторами и, как следствие, фармакологическими свойствами ЛС выделяют адреномиметики, возбуждающие адренорецепторы и адренблокаторы, угнетающие адренергическую передачу.

Таблица 8. Фармакологические реакции при возбуждении и блокаде адренорецепторов

Адреномиметики

Адренергические препараты представляют собой широкий класс лекарств, которые связываются с адренергическими рецепторами. К этим рецепторам относятся: альфа-1, альфа-2, бета-1, бета-2, бета-3. Адренергические препараты связываются с одним или несколькими подтипами этих рецепторов, вызывая соответствующие эффекты. Адренергические препараты классифицируются на основе типов рецепторов, с которыми они связываются.

Таблица 9. Классификация адреномиметиков

Агонисты альфа-1 адренорецепторов

Фенилэфрин

Стимулирует постсинаптические альфа-адренорецепторы. Вызывает сужение артериол, повышение АД (с возможной рефлекторной брадикардией), повышение ОПСС. Уменьшает кровоток – почечный, кожный, органов брюшной полости и конечностей. Суживает легочные сосуды и повышает давление в легочной артерии. Как вазоконстриктор оказывает антиконгестивное действие: уменьшает отек и гиперемию слизистой оболочки носа. При местном применении в офтальмологии вызывает расширение зрачка, улучшает отток внутриглазной жидкости и сужает сосуды конъюнктивы. Так как фенилэфрин оказывает незначительное воздействие на цилиарную мышцу, мидриаз возникает без циклоплегии. Мидриаз сохраняется в течение 4–6 ч.

Эпинефрин (адреналин)

Оказывает выраженное влияние на сердечно-сосудистую систему. Увеличивает частоту и силу сердечных сокращений, ударный и минутный объем сердца. Улучшает атрио-венрикулярную проводимость, повышает автоматизм. Увеличивает потребность миокарда в кислороде. Вызывает сужение сосудов органов брюшной полости, кожи, слизистых оболочек, в меньшей степени – скелетных мышц. Повышает АД (главным образом систолическое), в высоких дозах повышает ОПСС. Прессорный эффект может вызвать кратковременное рефлекторное замедление ЧСС.

Эпинефрин расслабляет гладкие мышцы бронхов, понижает тонус и моторику ЖКТ, расширяет зрачки, способствует понижению внутриглазного давления. Вызывает гипергликемию и повышает содержание в плазме свободных жирных кислот.

Агонисты альфа-2 адренорецепторов

Метилдопа

В ЦНС превращается в метилнорадреналин, агонист аль-фа-2 адренорецепторов. Стимуляция этих рецепторов в стволе головного мозга приводит к снижению симпатической регуляции. Является препаратом выбора для лечения гестационной гипертензии.

Клонидин

Применяется для лечения артериальной гипертензии, открытоугольной глаукомы (в некоторых странах для лечения синдрома дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ).

Дексмедетомидин

Этот препарат показан для седативного действия в отделении интенсивной терапии и не вызывает угнетения дыхания.

Агонисты бета-1 адренорецепторов

Добутамин показан для лечения кардиогенного шока и сердечной недостаточности. Пациентам в состоянии шока требуется гемодинамическая поддержка. Для лечения используются вазопрессоры (например, норадреналин), кардиотоники (например, добутамин).

Агонисты бета-2 адренорецепторов

Бронхолитики (сальбутамол, салметерол) применяются для лечения обструктивных заболеваний легких, таких как бронхиальная астма, хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ).

Бета-2-адреномиметик гексопреналин используется как токолитик, лекарственное средство для предотвращения преждевременных родов.

Агонисты бета-3 адренорецепторов

Мирабегрон

Этот препарат показан для лечения гиперактивного мочевого пузыря, например, недержания и частоты мочеиспускания. Он также показан для лечения нейрогенной гиперактивности детрузора у детей (старше 3 лет).

Неселективные агонисты адренорецепторов

Норадреналин показан для лечения шока и гипотонии.

Адреналин показан при аллергических реакциях немедленного типа, бронхитальной астме, асистолии, кровотечениях (как сосудосуживающее средство), артериальной гипотензии, полной атриовентрикулярной блокаде, для пролонгации действия местных анестетиков в стоматологии.

Дофамин

Показан для лечения гипотонии, брадикардии и остановки сердца за счет кардиотонического действия.

Адренергические антагонисты (адреноблокаторы) – соединения, угнетающие действие адреналина (эпинефрина), норадреналина (норэпинефрина) и других катехоламинов, контролирующих вегетативную регуляцию и некоторые функции ЦНС. Адреноблокаторы – высокоэффективные лекарственные средства, широко используемые при лечении заболеваний сердца. Их физиологические эффекты включают расширение кровеносных сосудов, что снижает кровяное давление и замедляет частоту сердечных сокращений.