Иван Лесков
Дышите носом. Что нужно знать о современных методах лечения болезней носа

Литература

1. Бербом Х., Кашке О., Навка Т., Свифт Э. Болезни уха, горла и носа. – М.: МЕДпресс-информ, 2012.

2. Богомильский М. Р., Чистякова В. Р. Детская оториноларингология. – М.: ГЭОТАР-МЕД, 2001.

3. Привес М. Г., Лысенков Н. К., Бушкович В. И. Анатомия человека. – СПб.: СПбМАПО, 2017.

Глава 2
Чем и как мы нюхаем

Несвятой источник

В 1998 г. начал выходить сериал «Улицы разбитых фонарей», первые серии которого под подзаголовком «Особенности национального сыска» снял режиссер Александр Рогожкин. За творчеством этого режиссера любители кино тогда следили более чем внимательно, так что кассету с фильмом я купил не задумываясь. В «Особенностях…» есть эпизод, где к главному герою, оперу Ларину, приходит потерпевшая и начинает жаловаться. Постепенно разгорается скандал, женщина впадает в истерику, и Ларин, чтобы ее успокоить, наливает ей стакан… водки (просто спутал графины), а в следующем эпизоде – выпроваживает ее, уже вдребезги пьяную. Я еще не знал, что в наиближайшее время мне придется наблюдать такую сцену воочию, причем сразу в двух вариантах.

Лето в 1998 г. выдалось жарким, а в лор-отделении МОНИКИ^[1], на базе которого я тогда работал, закончился спирт. Я взял из своих личных запасов две полуторалитровые бутылки из-под воды «Святой источник», наполненные чистым спиртом, и принес их (вместе с кассетой) на работу. Одну бутылку немедленно забрал у меня заведующий лор-отделением, другую (а с ней и кассету) – Алексей Николаевич, мой научный руководитель, весьма уважаемый профессор. Посмотрев фильм, он, давясь от смеха, пересказал всем встречным коллегам тот самый эпизод со случайно напившейся потерпевшей, а потом взял бутылку спирта и уехал в частный медцентр, где подрабатывал – лечил лазером храп.

На следующий день профессор вернулся мрачный: первая же пациентка после анестезии решила свалиться в обморок, и ему пришлось приводить ее в сознание. Он открыл окно, подвинул пациентку поближе к свежему воздуху, побежал за водой к администратору… а та перепутала бутылки и выдала ничего не подозревавшему профессору ТУ САМУЮ, из-под «Святого источника», с медицинским спиртом вместо воды. Первый стакан пациентка проглотила залпом (ее рот был обколот новокаином, так что она вряд ли могла почувствовать, что пьет), а на середине второго вдруг остановилась и произнесла заплетающимся языком:

– Доктор, по-моему, это не вода…

Алексей Николаевич схватился за бутылку, но было поздно. Дама уже не хотела оперироваться: она хотела веселиться. Вывести ее и посадить в такси (за счет профессора) стоило большого труда. Операционный день был сорван, а остальных пациентов, жаждущих избавиться от храпа, пришлось перезаписывать на другие даты. Кассету профессор, однако, принес обратно и отдал, но не мне, а заведующему отделением: уж очень тому хотелось посмотреть новый фильм Рогожкина.

На следующий день я пришел в отделение только к полудню: с утра нужно было то ли куда-то заехать, то ли с кем-то встретиться – уже не помню. Но первый же встреченный мной на работе интерн таинственно сообщил:

– Немедленно прячься! Завотделением тебя искал. По-моему, он в ярости!

Я понятия не имел, в чем дело, но, рассудив, что повинную голову меч не сечет, отправился к начальству сам. В кабинете заведующего храпел на диване его хозяин, распространяя отчетливый запах спирта. Как потом выяснилось, он спустился из операционной и по случаю жары хватанул здоровенный глоток из обнаруженной в холодильнике бутылки, как он думал, «Святого источника»…

Куда потом пропала кассета с фильмом «Особенности национального сыска», я не знаю и искать не стал.

Мораль: обоняние – штука важная.

Чем пахнет Нобелевская премия

1 300 000 долларов – именно столько составляла Нобелевская премия в области физиологии и медицины в 2004 г., когда ее вручили исследователям Линде Бак из Онкологического исследовательского центра Фреда Хатчинсона и Ричарду Акселю из Колумбийского университета. Они поняли и описали, как мозг распознает, каталогизирует и сохраняет в памяти тысячи запахов. Оказалось, что рецепторы, распознающие их, кодируются специальными генами, и новоиспеченные лауреаты выяснили, что это за гены. Первую свою совместную работу, посвященную механизму распознавания запахов, Аксель и Бак опубликовали всего за 13 лет до этого, в 1991 г.

«До исследования Акселя и Бак обоняние было для всех полнейшей загадкой», – сказал президент Европейского общества нейробиологов, профессор Нобелевского Института в Стокгольме Стен Гриллнер^{2}.

Обоняние – не просто запахи

Нос всегда был загадкой, и очень долго никто не знал, как к нему подступиться. Эксперименты с носом в конце XIX – первой половине ХХ в. были довольно странными и приносили еще более странные результаты.

Например, в 1886 г. Р. Хробак сделал вывод, что хроническое нарушение носового дыхания у женщин может быть причиной стойкого и глубокого нарушения менструального цикла. П. А. Истманов в 1885 г. сообщил, что, по его наблюдениям, неприятные запахи повышают артериальное давление у добровольцев и учащают пульс, а приятные действуют прямо противоположно. Ученый А. С. Айвазов в 1929 г. показал, что запах дыма папирос успокаивает людей. А В. И. Верховский в 1934 г. установил, что под влиянием носового дыхания кровяное давление в сосудах головного мозга изменяется 900 раз в течение часа. Наконец, отоларинголог В. И. Воячек в 1927 г. провел следующий эксперимент. Он удалял крольчатам нижние носовые раковины. У выросших кроликов, как выяснилось, до конца жизни не развивались половые органы^{3}.

В науке не бывает прорывов на пустом месте. Статьи и сообщения «к вопросу о…» копятся годами, десятилетиями, а иногда – веками. В какой-то момент достигается критическая масса – и тогда открытие становится вопросом времени, а одна из исследовательских групп обязательно преуспевает. Так было и с изучением обоняния.

Обоняние – это химическая чувствительность, которая появилась у одноклеточных организмов намного раньше, чем фоточувствительность (то есть то, что у более сложных существ называется зрением), и уж тем более раньше, чем слух. Именно по плавающим вокруг объекта молекулам амебы и нематоды определяют, съесть его или бежать от него без оглядки, чтобы самим не стать ужином.

Биологов давно интересовали тайная жизнь простейших и влияние звуков, запахов и прочих раздражителей на поведение животных. Известно, например, что акула способна учуять всего одну каплю крови на расстоянии четырех (!) километров.

Как же ей это удается?

Все просто (а сейчас уж тем более очевидно): молекулы, которые отличаются по строению, по-разному и пахнут. Вопрос в другом: как связаны структура молекулы и ее запах? Если ответить на этот вопрос, то можно перестать двигаться на ощупь в изучении запахов.

Три шага к раскрытию тайны обоняния

Леопольд Ружичка: мускус в кастрюльке

Все началось примерно в 1905 г., когда в Осиеке (ныне Хорватия) построили сахарный завод. За давностью лет точно неизвестно, когда именно сын хорватского бондаря Леопольд Ружичка передумал становиться после школы священником и решил работать на этом заводе, но для этого он переехал в немецкий Карлсруэ и начал углубленно изучать химию. Наука оказалась намного интереснее, чем любой завод. Надо сказать, с учителями Ружичке повезло: химии его учили Фриц Хабер (лауреат Нобелевской премии по химии 1918 г.) и Герман Штаудингер (тоже нобелевский лауреат, но будущий – премию ему присудили уже в 1953 г.). Хабер Ружичку за что-то невзлюбил, а вот с профессором Штаудингером юный хорватский химик сработался и переехал за учителем в Швейцарию, в Цюрих, где в 1915 г. начал сотрудничать со старейшей парфюмерной фабрикой^{4}. Именно там он и начал выделять молекулы пахучих веществ из органических соединений, которыми до этого пользовались парфюмеры по всему миру.

Например, именно Леопольд Ружичка первым выделил в чистом виде мускус (базовый аромат многих духов того времени). Раньше, чтобы добыть это вещество, парфюмеры гонялись за железистыми выделениями кабарги – небольшого оленя, которому крупно не повезло с поклонниками. Кабарга спасалась, как могла, и поэтому мускус стоил баснословно дорого^{5}. (Кстати, технологии производства духов того времени очень точно описаны в романе Зюскинда «Парфюмер», хотя действие в книге происходит в XVIII в.) И вдруг оказалось, что мускус можно в буквальном смысле сварить в кастрюльке из доступных ингредиентов! Как любил говорить сам Леопольд Ружичка, «оказалось, что мы лаяли не на то дерево».

Дальше стало еще проще. Если можно воспроизвести один запах, почему не проделать то же с другими? Ружичка очень быстро стал химическим гуру швейцарской парфюмерии. Потом он стал заниматься химией гормонов, а в 1939 г. получил вполне заслуженную Нобелевскую премию, хотя и не за исследования запахов^{6}.

Нам с вами интересен вывод, который ученый сделал еще в Цюрихе: разные молекулы пахнут по-разному, а запах вещества зависит от строения его молекул.

Это был первый шаг к разгадке тайны обоняния.

Роберт Монкрифф: концепция «ключ – замок»

Второй шаг последовал достаточно быстро. В 1949 г. биохимик Роберт Уайтон Монкрифф опубликовал в American Perfumer статью «Что такое запах: Новая теория» (What is odor: a new theory), в которой высказал чисто теоретическое предположение (спойлер: позже оно полностью подтвердилось!), что молекула пахучего вещества подходит к обонятельному рецептору «как ключ к замку»^{7}. Иными словами, одному запаху соответствует один рецептор.

Развил эту теорию Монкрифф в другой своей статье – в The Journal of Physiology^{8}. Можно сколько угодно иронизировать над теоретическими рассуждениями, но основывалась статья на теории Лайнуса Полинга, который все-таки кое-что понимал в форме молекул (именно этот ученый в 1954 г. получил Нобелевскую премию по химии за расшифровку структуры молекулы бензола).

В 1964 г. британский биохимик Джон Эймор пошел еще дальше, предложив на основании концепции «ключ – замок» стереохимическую теорию запахов. Она сводилась все к тому же тезису: разные молекулы пахнут по-разному. Но теперь это означало, что обоняние зависит не просто от формы молекулы пахучего вещества, но и от форм конкретных групп атомов в ней: именно они, согласно стереохимической теории, и взаимодействуют с обонятельным рецептором, и именно от этого взаимодействия зависит наше с вами восприятие запахов^{9}.

Есть и другие теории…

Сейчас набирает популярность вибрационная теория обоняния, предложенная в 2004 г. американским биофизиком ливанского происхождения Лукой Турином. Согласно ей, запах определяется не формой молекулы пахучего вещества, а ее вибрационной частотой в инфракрасном диапазоне^{10}.

Гэри Бошамп и Кунио Ямадзаки: запах правильного партнера

Третий шаг к пониманию механизмов обоняния был действительно интересным.

Размножение мышей интересует обывателя с одной точки зрения: не пора ли завести кошку? Но мир науки – другое дело. Сколько открытий, продлевающих человеческую жизнь, оплачено жизнями миллионов лабораторных мышей, не возьмется подсчитать никто. Мне, например, кажется несправедливым, что памятник собаке Павлова в Ленинграде был открыт еще в 1935 г., а памятник лабораторной мыши в новосибирском Академгородке – только в 2013-м. Впрочем, из всех открытий, сделанных благодаря мышам, нам с вами важно только одно.

В 1985 г. сотрудники Центра изучения хеморецепции имени Монелла в Филадельфии Гэри Бошамп и Кунио Ямадзаки проводили исследования на стыке изучения главного комплекса гистосовместимости (HLA), химической чувствительности слизистых оболочек и психобиологии. Ученые обнаружили, что мыши выбирают партнеров для размножения по запаху. Само по себе это наблюдение не было удивительным: для людей тоже важны запахи на первом свидании (да и, пожалуй, на всех остальных). Но мыши не умеют пользоваться парфюмом и с его помощью обманывать будущего партнера, так что Бошампу и Ямадзаки было очень интересно узнать, какой именно запах – определяющий при таком серьезном выборе. Оказалось, что партнера с максимальными различиями мышь опознаёт по тому самому главному комплексу гистосовместимости, конкретно – по гену Н2 (11л). Чем больше различие, тем вероятнее образуется мышиная пара. Учитывая, что донорские органы для людей при трансплантации, например почки, выбирают по тому же комплексу гистосовместимости, наблюдение это было не столь уж бесполезным.

Что до влияния запахов на нашу с вами жизнь, тут выводы из исследования Бошампа и Ямадзаки помогли расставить точки над «i».

Выводов, собственно, было всего два:

1. Чувствительность к запахам определяется генетически.

2. Информация от воспринимающих запахи рецепторов напрямую попадает в области головного мозга, отвечающие за эмоции^{11}.

До открытия, полностью объясняющего, как работает обоняние, оставалось совсем чуть-чуть.

Ричард Аксель и Линда Бак: код запахов

В преддверии 1991 г. над разгадкой секретов обоняния работало как минимум две исследовательских группы. Гонка между ними была похожа на другую гонку за Нобелевской премией – между Лайнусом Полингом и группой Джеймса Уотсона, Фрэнсиса Крика и Мориса Уилкинсона в 1952 г. (благодаря этому состязанию мы теперь знаем, как устроена ДНК). Первая группа, разумеется, была из уже известного нам с вами Центра изучения хеморецепции имени Монелла, а вторую образовали уже упомянутые в начале главы Линда Бак и Ричард Аксель. Они работали в лаборатории Ричарда в Институте исследований рака при Колумбийском университете с 1982 г. Именно эти двое и сорвали джекпот. Почему?

Во-первых, они были очень сильной командой: Аксель много лет занимался исследованиями молекулы ДНК и успел обрести мировую известность, а у его коллеги была докторская степень по иммунологии и степени бакалавра по психологии и микробиологии.

Во-вторых, исследовательская работа этих двоих строилась на верных (как потом оказалось) предположениях, которые оставалось только подтвердить экспериментально.

До этого обоняние исследовали так: измеряли электрическую активность обонятельных нейронов у подопытных животных в ответ на запах. Реакция была, но хаотичная: одни и те же нейроны возбуждались в ответ на самые разные запахи.

Нужно было заходить с другой стороны.

Ричард Аксель и Линда Бак решили сначала выявить конкретные рецепторы обонятельных нервов, а затем по составу этих рецепторов найти и описать кодирующие их гены. Что представляют собой последние, Бак и Аксель уже предполагали (спасибо уже упомянутым Бошампу и Ямадзаки): эти гены должны были работать только в обонятельных структурах и больше нигде (у каждой нашей клетки есть ВЕСЬ набор генов, но реально работает только его часть, отвечающая за функции именно этой клетки). Вполне логичное предположение, тоже оказавшееся потом верным.

Наконец, Ричард Аксель и Линда Бак исходили из того, что, во-первых, ОДНА рецепторная молекула воспринимает ОДИН запах (концепцию «ключ – замок» никто не опроверг), а во-вторых, ОДИН ген способен кодировать синтез только ОДНОГО белка (это правило было известно еще со времен Уотсона и Крика).

Решение оказалось простым, как в школьной задачке: если условия ясны, для получения ответа надо только подставить нужную формулу. На это и ушло девять лет работы исследовательской группы. Генов, кодирующих белки обонятельных рецепторов, оказалось много. Очень много. Они занимают до 3 % нашего с вами генома, и все их пришлось обнаруживать и идентифицировать. Правда, задачу облегчило то, что все эти гены работали только на обонятельном эпителии полости носа. Осталось проследить, куда идет импульс от обонятельных нейронов в мозгу подопытной крысы. Для этого использовались меченые ионы кальция (именно они выделяются клеткой во время ее возбуждения).

«В конце концов я нашла рецепторы, и это было действительно красиво, – рассказывала Линда Бак в интервью «Академии достижений»^[2] в 2005 г. – Помню, я была просто ошеломлена. По-моему, это был субботний вечер. Я сидела на кухне и записывала последовательность рецепторов цветными ручками: тогда у нас не было программ для анализа информации о последовательностях ДНК. Я переводила последовательности рецепторов в белки и раскрашивала одинаковые участки. Мне казалось, что все это похоже на лоскутное одеяло, фрагменты которого обмениваются между рецепторами, чтобы создать белки, которые могли бы обнаруживать разные запахи. В соседней комнате сидел друг, он, кажется, смотрел телевизор, и я то и дело бегала к нему и говорила: "Посмотри! Это же просто невероятно!"»

Собственно, все это (правда, менее эмоционально) и было потом описано в статье, вышедшей в журнале Cell 5 апреля 1991 г. Называлась она «Новое семейство генов может кодировать обонятельные рецепторы. Молекулярная база восприятия запахов»^{12}.

Остальное вы уже знаете: 13 лет спустя, 5 октября 2004 г., Линда Бак и Ричард Аксель получили за это открытие Нобелевские премии по физиологии или медицине.

Закончилось все, как в сказке, свадьбой, причем даже не одной, а двумя. Спустя два года после награждения Линда Бак вышла замуж. Человека, который рискнул жениться на нобелевском лауреате, зовут Роджер Брент. Он тоже биолог, специализируется на изучении генетики, сейчас работает в Онкологическом исследовательском центре Фреда Хатчинсона.

Ричард Аксель поступил как классический университетский профессор – женился на молодой, подающей надежды сотруднице Калифорнийского университета в Сан-Франциско Корнелии Баргманн. В 2005 г. она перешла работать в Рокфеллеровский университет. Корнелия Баргманн – нейробиолог, изучает нематод и влияние запахов на их поведение. В 2012 г. она была удостоена норвежской премии Кавли (1 млн долларов), а в 2013-м – Премии за прорыв в области медицины. С 2016 г. руководит научным отделом CZI (Chan Zucerberg Initiative) – одной из самых хорошо финансируемых научных организаций в истории человечества, основанной годом ранее, и продолжает исследования.