Ирина Якутенко
Вирус, который сломал планету. Почему SARS-CoV-2 такой особенный и что нам с ним делать

По воздуху

В той же оксфордской работе^{41} исследователи оценили, что вклад заразившихся с выраженными симптомами в распространение вируса составляет 38 %, тех, у кого симптомы еще не проявились, – 46 %, и асимптоматических больных (тех, кто перенес COVID-19 без каких-либо внешних признаков) – 10 %. Сходные оценки доли пресимптоматических передач (44–62 %) были получены еще в нескольких исследованиях^{42}{43}. Более того, авторы первой работы, опубликованной в солидном журнале Nature Medicine^[16], оценили, когда именно заболевшие максимально опасны для окружающих, то есть когда они выделяют больше всего вирусных частиц.

Исследователи из Китая и Гонконга изучали 94 пациентов с подтвержденной коронавирусной инфекцией. Начиная с первого дня появления симптомов авторы регулярно брали у пациентов мазки из глотки и определяли вирусную нагрузку – грубо говоря, концентрацию вируса. Параллельно они проанализировали историю 77 случаев заражения из разных стран, когда вирус передался от человека к человеку: выяснили, когда именно встретились носитель вируса и реципиент и на какой день после встречи реципиент тоже заболел. У них получилось, что медианный^[17] серийный интервал – время между появлением симптомов у заражающего и заражаемого – составляет 5,2 дня. Зная, что средний инкубационный период COVID-19 тоже 5,2 дня, авторы высчитали, что заразившийся начинает быть опасным для окружающих за 2,3 дня до того, как у него проявятся симптомы. Пик заразности приходится на 0,7 дня до момента, когда он затемпературит, начнет кашлять или еще как-то ощущать себя нездоровым. Через неделю после появления симптомов (на самом деле даже раньше) вирусная нагрузка в горле падает до значений, когда вероятность заразить кого-то близка к нулю, хотя ПЦР-тест может еще долго давать положительный результат (мы поговорим о тестах подробнее в главе «Тесты: какие они бывают, зачем нужны и почему так плохо работают»).

Ранее к тому же выводу пришла^{44} группа немецких исследователей, определявшая количество вирусной РНК в образцах, взятых в разные дни болезни: они опубликовались в еще более крутом журнале – Nature. Один из руководителей этого исследования, директор Института вирусологии при берлинской клинике «Шарите» и заодно главный немецкий вирусолог, популярно рассказывающий о коронавирусе, – Кристиан Дростен сообщал, что ученые дополнительно подтвердили временнóе окно максимальной заразности другим способом – добавляя вирус, выделенный из больных, к культурам клеток. Уже через четыре дня после появления симптомов им не удавалось заразить их ни вирусами, смытыми с мазка из горла, ни вирусами, полученными из мокроты. Тот факт, что одна и та же оценка была получена разными методами, косвенно свидетельствует в пользу ее достоверности.

Но похоже, эти оценки не относятся к тяжелым пациентам – по крайней мере, не ко всем из них. В одной из работ, опубликованных в виде препринта в июне, авторы прицельно выделяли вирус из мокроты и взятых из горла мазков у тяжелых и критических пациентов с коронавирусной инфекцией. Исследователи показали, что у 17,8 % таких больных вирус присутствует в образцах в значимых – то есть потенциально опасных с точки зрения заражения – количествах около восьми дней после начала симптомов (медианное значение). Спустя 15 дней после того, как у пациентов появились первые признаки болезни, вероятность обнаружить существенные концентрации вируса падала ниже 5 %^{45}. В качестве объяснения, почему вирус в значимых концентрациях дольше присутствует в респираторном тракте части тяжелых и критических больных, можно предположить, что их иммунная система хуже справляется с искоренением SARS-CoV-2, чем иммунная система тех, у кого COVID-19 протекает легко. Дополнительным аргументом в пользу этой гипотезы служит наблюдение, что чем дольше в образцах пациента присутствовал вирус, тем меньше у этого человека был титр нейтрализующих антител (такие антитела могут расправляться с вирусом самостоятельно, не привлекая другие компоненты иммунной системы, – мы подробно поговорим об этом в следующих главах). Впрочем, тяжелые и критические пациенты обычно не ходят по улицам, а лежат в больнице. Так что хотя теоретически они могут заражать окружающих дольше, в реальности такие больные опасны главным образом для врачей.

Но если в случае с симптоматическими пациентами – неважно, в какой степени у них эти симптомы выражены, – более или менее ясно, как они могут инфицировать окружающих, то заразность бессимптомных кажется загадкой. Каким образом человек, который не чихает и не кашляет, может передать кому-то вирус? На этот вопрос есть сразу два ответа. Первый: во время разговора изо рта вылетают тысячи капелек слюны. Причем чем громче вы говорите, тем их больше^{46}. С громким пением на маленькой дистанции – и, соответственно, высокой изначальной дозой вируса – связывают более тяжелое течение COVID-19 у немцев, заразившихся на карнавале^[18] в городе Хайнсберг, где был так называемый суперраспространитель – инфицированный носитель, от которого заразилось огромное количество других людей^{47}.

По меркам микромира, «разговорные» и «певческие» капли довольно крупные – в среднем их размер составляет от 50 до 100 микрометров (мкм), самые большие достигают 500 мкм, а маленькие бывают меньше 10 мкм^{48}. Большие тяжелые капли быстро падают на землю, маленькие легкие остаются висеть в воздухе. По оценкам, сделанным китайскими биологами после вспышки SARS, каплям диаметром больше 100 мкм, чтобы долететь до земли с трехметровой высоты, нужно 10 секунд, 20-микрометровым – четыре минуты, капли диаметром 10 мкм падают 17 минут, а те, размер которых не превышает 1–3 мкм, остаются висеть очень долго (подробнее об этом ниже)^{49}. При этом по дороге вниз часть больших и средних капель высыхают, становятся маленькими и тоже «зависают».

Исходя из концентрации вирусных РНК в слюне больных^{50}, можно примерно оценить, что в одной капле размером 50 мкм с вероятностью 37 % содержится хотя бы одна вирусная частица^{51}. Мы не знаем, сколько именно вирусных частиц нужно для заражения, но, учитывая, что пре- и асимптомные передачи в сумме дают больше половины всех случаев, очевидно: если подольше поговорить с инфицированным, когда он находится в стадии максимального выделения вируса, тех частиц, что будут в облачке слюны от его слов, вполне хватит. Хотя на улице, где неизбежно дует хотя бы легкий ветерок, часть капелек уносится, а часть высыхает быстрее, чем в помещении. Опаснее всего болтать с потенциальным носителем COVID-19, стоя к нему ближе 30 см, – почти все капли либо падают, либо зависают в воздухе в пределах этого расстояния^{52}.

СКОЛЬКО ВЕШАТЬ В ГРАММАХ

Точно оценить, сколько вирусных частиц должно быть в капельках слюны или мокроты, чтобы они гарантированно заразили вашего собеседника, нельзя. Инфицирование зависит от множества факторов, и концентрация вируса в слюне только один из них. Как долго вы говорили, сколько капелек попало на слизистые, хорошо ли сработал местный иммунитет – в каждом случае итог встречи с заболевшим может быть разным. Однако грубую прикидку сделать можно. Исследователи из «Шарите» брали мазки из горла или образцы мокроты больных COVID-19 и пытались инфицировать этими образцами культуры клеток, предварительно подсчитав, сколько копий вирусной РНК в них содержится (это можно сделать, анализируя параметры ПЦР-теста на коронавирус, – подробнее мы обсудим это в главе «Тесты: какие они бывают, зачем нужны и почему так плохо работают»). У них получилось, что, если в мазке из глотки или миллилитре мокроты меньше миллиона копий, заразить клетки невозможно^{53}. Позже эту оценку подтвердили в другой работе^{54}. Для заражения человека, скорее всего, нужно не меньше вирусных частиц, так что можно считать миллион копий в миллилитре нижней границей. Важно отметить, что количество вирусных РНК не равно количеству вирусных частиц, но в данном случае это неважно. Посчитать частицы мы не можем, а вот РНК – вполне, так что миллион копий на миллилитр – хороший диагностический критерий.

Второй способ заразиться от человека без симптомов – аэрозольный. Аэрозолем ученые называют взвесь капелек, диаметр которых меньше нескольких микрометров (часто за верхнюю границу принимают значение в 5 мкм). Все большее количество работ показывает, что аэрозоли могут образовываться не только при разговоре, но и при дыхании^{55}. В отличие от более крупных капель, они не падают на землю, а парят – такая взвесь может сохраняться часами, а следы SARS-CoV-2 выявлялись в аэрозолях до трех часов^{56} (впрочем, выше мы обсуждали эту работу и говорили, что начальные концентрации вируса в растворе, который распыляли ученые, намного больше тех, что содержатся в слюне инфицированных). Тем не менее, по оценкам^{57} того же Кристиана Дростена, аэрозольный путь заражения может давать до половины всех новых случаев. Висящая в воздухе взвесь капелек слюны должна быть особенно опасна, если дело происходит в помещении, где долго находится много людей. Вполне вероятно, что именно так за один вечер от единственного носителя COVID-19 заразились 53 из 61 члена церковного хора городка Маунт-Вернон в американском штате Вашингтон. Двое из заболевших скончались.

СОМНИТЕЛЬНЫЕ СУПЕРУСПЕХИ

Когда один человек заражает неожиданно много людей – обычно после того, как он довольно долго пробыл с ними в каком-нибудь ограниченном пространстве, – эпидемиологи говорят о суперраспространении. В развитии эпидемии COVID-19 данный феномен сыграл весьма существенную роль. Первый раз этот термин появился в заголовках в середине февраля, после того как 61-летняя женщина из религиозной секты Синчхончжи в южнокорейском городе Тэгу заразила около 40 человек, которые затем разнесли вирус по городу и по стране – считается, что массовая вспышка пошла именно с нее. Хотя кореянка уже чувствовала себя нехорошо, она посетила несколько религиозных собраний, на которых члены секты молятся в небольших помещениях, стоя на коленях и положив руки друг другу на плечи.

Примерно в это же время в федеральной земле Северный Рейн – Вестфалия в Германии состоялся традиционный карнавал. На праздник 15 февраля в городке Хайнсберг собрались всего 300 человек. Как позже выяснилось, один из них был заражен. За несколько дней до и после карнавала он лечился в местной больнице. Двадцать пятого февраля его тест на COVID-19 дал положительный результат, 26-го числа инфицирование подтвердилось у его жены – воспитательницы детского сада. Уже к 29 февраля общее число заразившихся в Хайнсберге достигло 60 – и все случаи были так или иначе связаны со злосчастным праздником. К середине апреля в городке заболело больше 1200 человек – это примерно полпроцента всего населения.

Затем отличилась американская компания Biogen, известная тем, что долго пыталась создать лекарство от болезни Альцгеймера (безуспешно). 26 и 27 февраля 175 начальников Biogen из разных штатов и других стран собрались на leadership meeting – встречу руководителей, один или несколько из которых были инфицированы SARS-CoV-2. Только в Массачусетсе, где проходила встреча, подтвердили 99 случаев заражения, имеющих отношение к этой тусовке. Сколько людей получили вирус от участников, разъехавшихся по своим родным городам, узнать уже невозможно.

Чтобы создать ситуацию суперраспространения, нужно соблюсти несколько простых условий, а именно: собрать в одном месте много людей, часть из которых должны быть инфицированы (хотя достаточно одного!), и заставить продолжительное время довольно тесно контактировать. Идеально, когда эти люди не родственники и не соседи. Еще лучше, когда они собрались на встречу из далеко отстоящих мест или разъедутся по разным местам после встречи. В таких обстоятельствах вирус имеет шанс распространиться максимально широко. А так как он хорошо передается в последние дни инкубационного периода, когда человек чувствует себя еще сносно, везде ходит и много общается, массовое заражение обеспечивается легко и непринужденно.

С каждым месяцем активного изучения COVID-19 исследователи получали все больше данных, указывающих, что вклад аэрозольного пути в распространение вируса намного значительнее, чем предполагалось изначально. В начале июля 239 ученых опубликовали открытое письмо^{58}, в котором призвали ВОЗ пересмотреть имеющиеся рекомендации, сделанные с упором на воздушно-капельный и контактный пути распространения вируса. Спустя полгода после начала эпидемии стало ясно, что заразиться коронавирусом через фомиты (зараженные предметы), похоже, довольно сложно, а вот через висящие в воздухе аэрозоли – вполне.

Через туалет?

Теоретически есть и еще один способ – так называемый фекально-оральный (и в дополнение к нему фекально-аэрозольный и фекально-фомитный). SARS-CoV-2 может размножаться в клетках кишечника – на них есть те самые рецепторы ACE2, через которые вирус проникает внутрь, и вирусная РНК в довольно значительном количестве обнаруживается в экскрементах. Более того, в нескольких работах исследователям удалось выделить из фекалий живой активный вирус^{59}{60}. Интересно, что у пациентов, в экскрементах которых детектировалась вирусная РНК, часто не было кишечных проявлений COVID-19: диареи, тошноты и так далее. У одного младенца болезнь и вовсе протекала бессимптомно^{61}. С тяжестью симптомов присутствие РНК SARS-CoV-2 в фекалиях тоже никак не коррелировало. Все это означает, что инфицированные могут распространять патоген «туалетным» способом, даже если вирус в кишечнике не проявляет себя. До сих пор ни одного подтвержденного случая передачи SARS-CoV-2 таким образом зарегистрировано не было, хотя вирусную РНК обнаруживали в сточных водах Германии, Дании, Нидерландов, Австралии, Франции, Италии^{62}. Более того, концентрация РНК в парижских стоках и жидких отходах в Нидерландах была тем выше, чем больше зараженных там выявлялось^{63}{64}. Исследователи из Германии попытались выделить из отходов активный вирус и заразить им клетки, но у них не получилось^{65}. Другими словами, пока у нас нет надежных подтверждений, что передача инфекции через сточные воды возможны. Но это не означает, что фекально-оральный путь в принципе невероятен. Если фекальное распространение коронавируса все же подтвердится, особенно значимым оно должно быть для детей, которые зачастую плохо соблюдают правила личной гигиены. И главными источниками инфекции в этом случае будут не домашние туалеты, а уборные в школах и детских садах.

Рис. 6. Основными путями передачи коронавируса сегодня считаются воздушно-капельный и аэрозольный. На контактный путь, которому в начале эпидемии приписывали значимую роль, приходится всего несколько процентов от всех заражений. Фекально-оральный путь теоретически возможен, но пока не подтвержден на практике

НЕ ТАКИЕ САДЫ

О том, что коронавирусы могут распространяться через канализацию, мы знаем после эпидемии SARS – близкого родственника нынешнего патогена. Пик эпидемии в Гонконге пришелся на март 2003 года, когда произошла вспышка в жилом комплексе Amoy Gardens. Вирус занес в ЖК брат одного из жильцов, который мучился от поноса. Из-за неправильно спланированной канализации (сифоны, которые отделяли сток каждой уборной от общего стока и в норме должны быть заполнены водой, часто пересыхали) капли сточных вод с вирусом могли попадать на пол и другие поверхности ванных комнат соседей. В общей сложности SARS заразился 321 квартирант Amoy Gardens. 40 % из них жили в блоке Е, куда приходил к брату пациент номер ноль^{66}.

Сезон круглый год

Обсуждая распространение нового коронавируса, нельзя не коснуться еще одного аспекта, а именно сезонности. Уверенность, что SARS-CoV-2 должен ослабевать летом и вновь усиливаться к зиме, базируется на аналогии с поведением привычных нам простудных вирусов и вируса гриппа. Однако их сезонность обусловлена тем, что эти патогены давно соседствуют с людьми и очень у многих есть к ним полный или частичный иммунитет. Чтобы найти новых носителей, вирусам нужно постараться, и любой фактор, облегчающий или усложняющий передачу, приводит к заметному изменению динамики инфицирования. Летом люди разъезжаются из городов на дачи и курорты, а дети не ходят в школы и сады. В таких условиях цепочки передачи инфекции оказываются очень короткими и эпидемий не возникает. К коронавирусу абсолютное большинство населения планеты (пока) неиммунно, поэтому незначительное изменение числа доступных носителей вряд ли способно серьезно повлиять на его распространение. Тем более что из-за карантинов и необходимости срочно закрыть бреши в бюджете у тех, кто из карантина уже вышел, отъезд в отпуска летом 2020 года был не таким массовым, как обычно. Но если значительная часть населения приобретет иммунитет к SARS-CoV-2, он вполне может стать сезонным. Если, конечно, сохранится.

ВРЕМЯ БОЛЕТЬ

Сезонность характерна для множества вирусов, и не только простудных: корь, полиомиелит, свинка, вызываемый норовирусом кишечный грипп, гепатит А, краснуха поражают намного больше людей в определенные месяцы. Вопреки распространенному убеждению, далеко не все вирусы особенно свирепствуют осенью: пик полиомиелита и гепатита А, например, приходился на лето, кори – на весну (причем эпидемии обычно происходили раз в три года), краснухой чаще всего заболевали весной, а норовирусы до сих пор подхватывают в основном зимой. Гипотез, объясняющих неравномерное распределение заболеваемости в течение года, множество, но ни одна из них толком не проверена. Говоря о сезонности гриппа, чаще всего упоминают вероятное угнетение работы иммунной системы из-за изменения освещенности и, соответственно, увеличения или уменьшения синтеза витамина D – его недостаток, возможно, угнетает работу врожденного иммунитета и некоторых звеньев клеточного иммунного ответа. К другим факторам риска относят низкие температуры, помогающие вирусу дольше продержаться на воздухе, использование обогревателей, которые пересушивают слизистые и могут влиять на активность местного иммунитета, большие скопления людей в помещениях^{67}{68}. Насколько велик вклад каждого из факторов – и есть ли он в принципе, – сказать сложно: исследований на эту тему немного, они не очень высокого качества, а их выводы зачастую противоречат друг другу. Но одно можно утверждать уверенно: помимо чисто биологических причин, существенную роль в феномене сезонности играют социальные и технологические факторы вроде изменения поведения людей в разные сезоны и использования кондиционеров или обогревателей. Делать прогнозы относительно поведения вируса зимой или летом нужно с учетом этих переменных, а не из общих соображений.

Другими словами, для вирусов не существует какого-то абсолютно обязательного закона сезонности: это следствие главным образом устоявшихся социальных практик, а климатические колебания играют второстепенную роль. С SARS-CoV-2 у нас все практики поломались, поэтому «обычного для вирусов» поведения ожидать не стоит – по крайней мере в первые месяцы его знакомства с человечеством. И тем не менее многие продолжают верить в некие объективные климатические факторы, которые могут ослаблять или усиливать распространение вируса в разное время года. Например, СМИ и даже некоторые эксперты заявляют, что летом в России неблагоприятная для вирусов влажность воздуха. Такое обобщение, как водится, некорректно. Отношения вирусов и этого параметра сложны и не до конца поняты. Так, вирусы, у которых нет мембраны, лучше всего чувствуют себя во влажном воздухе. А покрытые мембраной (вроде нашего SARS-CoV-2 и его родственников), наоборот, сохраняют активность дольше в сухой, но не слишком, среде. Например, время полужизни безобидного коронавируса hCV 229E при температуре 20 ℃ и относительной влажности воздуха 80 % составляет три часа, при 50 % – 67 часов, при 30 % – уменьшается до 27 часов^{69}. Почему так – точно неизвестно.

Одна из гипотез связывает влажность с размером капелек жидкости, в которых плавают вирусные частицы. Чем выше влажность, тем капли медленнее высыхают и их размер оказывается в среднем больше. А значит, больше и поверхность раздела двух сред – воды и воздуха. Вирусные частицы как бы стягиваются к границе, и из-за повышенного поверхностного натяжения в этой зоне их внешняя оболочка повреждается. Однако при низких температурах (авторы проводили опыты при 6 ℃) ситуация меняется на обратную и время полужизни hCV 229E при относительной влажности 80 % составляет 86 часов, а при 50 % – пугающие 106 часов. Предполагается, что в холоде липидная мембрана вируса затвердевает, обеспечивая лучшую сохранность внутренностей вирусной частицы.

На большей части территории России максимальная влажность воздуха наблюдается зимой и составляет в европейской части 83–86 %, в Западной Сибири – 78–81 %, в Восточной Сибири – 71–77 %. Летом на большей части страны влажность колеблется от 50 до 70 %. Так что рассчитывать на помощь воды или ее отсутствия в воздухе ни зимой, ни летом не приходится. А вот температура может сыграть роль: как мы только что упомянули, на холоде липидная оболочка некоторых вирусов затвердевает и уплотняется, повышая их устойчивость к внешним воздействиям^{70}. В лабораторных экспериментах при 4 ℃ SARS-CoV-2 сохранялся гораздо дольше, чем при комнатной температуре^{71}. Да и в целом ученые держат вирусы, с которыми работают, не в термостате, а в холодильнике и даже в морозилке. В одной из работ авторы, исследовавшие безобидную разновидность коронавируса, установили, что патоген сохраняет активность даже после 25 циклов заморозки при –72 ℃ и последующего оттаивания^{72}. Так что вряд ли суровые сибирские зимы смогут существенно помешать распространению SARS-CoV-2. Тем более что основную часть времени коронавирус все равно проводит внутри людей, где температура составляет комфортные 37 ℃.

Еще один фактор окружающей среды, который теоретически мог бы ослабить вирус, – ультрафиолет. Эти лучи несут большое количество энергии и действительно способны разрушать ДНК и РНК, но с ультрафиолетом, исходящим от Солнца и достигающим поверхности Земли, не все так просто. УФ-спектр разделяют на три диапазона: A (самый мягкий, диапазон 320–400 нм, UVA), B (средней «злобности», диапазон 280–320 нм, UVB) и C (жесткий, диапазон 200–280 нм, UVC). Стерилизующими свойствами в полной мере обладает только ультрафиолет C, но он практически полностью поглощается озоновым слоем и кислородом земной атмосферы. Как UVC воздействует на новый коронавирус, пока не известно, но его эффективность в отношении SARS зависела от массы различных факторов: дозы и времени воздействия, степени распространения вируса, среды, в которой он находится^{73}, – и это в лаборатории. В реальной жизни на сохранность вируса, очевидно, будет влиять еще множество других условий. И тем не менее, некоторые основания полагать, что большое количество солнечных дней SARS-CoV-2 может не понравиться, у нас есть: например, вирус гриппа на свету (правда, не настоящем солнечном, а воссозданном в лаборатории) умирает быстрее^{74}. Другое дело, что на большей части территории России погода часто ясная как зимой, так и летом – разница есть, но не слишком значительна (хотя москвичам или петербуржцам и тяжело в это поверить).

Даже если солнце и высокая температура неблагоприятны для коронавируса, до тех пор пока потенциальных носителей много и они доступны, вряд ли эффект этих физических факторов будет определяющим. Тем более сложно учесть их в условиях карантина: сдерживающие меры, принятые государствами, влияют на скорость распространения вируса гораздо сильнее, чем климат. Другими словами, вирус, может, и рад бы распространяться быстрее в холодную и пасмурную погоду, но, если город заперт на карантин или все старательно соблюдают дистанцию, шансов сделать это у него не будет. И наоборот, при неконтролируемом экспоненциальном росте числа заразившихся потепление и выглянувшее солнышко никак не остановят вспышку. Тем более что основное число заражений происходит не на улице, а в помещениях, где климат круглый год не меняется, а вклад контактного (фомитного) пути в передачу вируса незначителен.

Ровно это мы и наблюдали за недолгие, но насыщенные событиями девять месяцев пандемии. Весной, когда в большинстве затронутых стран было еще холодно, многие государства вполне успешно задавили вирус ограничительными мерами. Летом меры резко ослабили. Итог – рост числа зараженных во многих странах, почти везде достигший полноценной второй волны. При этом раньше всех вторая волна накрыла Израиль, где летом не просто жарко, а очень жарко, что, по мнению тех, кто верит в сезонность SARS-CoV-2, должно активно не нравиться вирусу. Ну и наконец, во многих тропических и экваториальных странах, где всегда тепло, эпидемия распространялась (и продолжает это делать) ничуть не хуже, чем где-нибудь в Северной Европе.