Джеймс ДиНиколантонио
Код иммунитета. Как циркадные ритмы, питание и хронический стресс влияют на иммунное старение

Роль иммунитета в борьбе с раком

Онкоиммунология изучает процессы взаимного влияния иммунной системы и рака. Иммунотерапия представляет собой наиболее выдающийся пример практического применения этой науки. [376] Одна из ключевых ролей иммунной системы – распознавание и удаление опухолей, она называется иммунологическим надзором за возникновением опухолей. Надзор ингибирует канцерогенез и поддерживает клеточный гомеостаз [377] через активную работу естественных киллеров (NK-клеток), [378] интерферонов первого типа (IFN-α/β), интерферона-γ (IFN-γ), [379] лимфоцитов, [380] перфорина и системы Fas/FasL. [381]

Иммунная система принимает участие во всех стадиях канцерогенеза, более того опухоли содержат иммунные компоненты, такие как маркофаги, нейтрофилы, дендритные клетки, NK-лимфоциты, естественные киллеры и адаптивные лейкоциты. [382] Хотя иммунная система в состоянии инициировать противоопухолевый ответ, часто она бывает заблокирована многочисленными ингибиторами, которые продуцирует опухолевая микросреда. [383] Она формируется из ферментов, метаболитов и растворимых частиц, которые могут заставить иммунные клетки работать во благо опухоли. [384]

Инфильтрирующие опухоль лимфоциты (TILs) уничтожают опухолевые клетки и, работая совместно с CD8+ Т-лимфоцитами в очаге раковых клеток, увеличивают показатели выживаемости при раке прямой кишки, [385] раке пищевода, [386] раке яичников, [387] меланоме [388] и других онкологических заболеваниях. Окружающие опухоль Т-лимфоциты не единственные, кто несет ответственность за противоопухолевый ответ – внутриопухолевые Т-лимфоциты разрушают злокачественное образование изнутри. Опосредованное NK-клетками вмешательство в злокачественные новообразования положительно коррелирует с выживаемостью при раке желудка, [389] колоректальном раке, [390] и плоскоклеточном раке легкого. [391]

К другим тревожным сигналам, которые усиливают иммунологический надзор, относятся мочевая кислота, [392] белки теплового шока [393] и производные внеклеточного матрикса. [394] Они инициируют небольшие провоспалительные реакции, которые активизируют борьбу врожденного иммунитета с болезнетворными микроорганизмами. Эти сигналы ускоряют созревание дендритных клеток, чтобы они могли быстрее презентовать антигены и стимулировать Т-лимфоциты.

Сауна и потребление бета-глюканов (которые содержатся в дрожжах или лекарственных грибах) – два основных способа усиления иммунологического надзора. В сауне тело нагревается, имитируя естественные пути повышения температуры при инфекциях, и подготавливает иммунную систему к работе. В случае с бета-глюканами мы потребляем чужеродные вещества, например, компоненты клеточной мембраны дрожжей, которые приводят иммунную систему в состояние полной боевой готовности. В обоих случаях организм получает сигнал о возникновении потенциальной угрозы со стороны инфекционных агентов или вредных частиц, поэтому система иммунитета собирает армию и вооружает своих бойцов лучшим оружием. Количество иммунных клеток растет, они начинают активнее двигаться, бдительнее сканировать обстановку и проявлять цитотоксичность.

Некоторые опухолевые клетки производят ряд факторов, например, трансформирующий фактор роста бета (TGF-β), IL-10 и простагландины, которые подавляют активность макрофагов и лимфоцитов, тем самым ингибируя иммунный ответ. [395] Макрофаги также могут стимулировать развитие и рост опухоли, выпуская факторы роста, такие как фактор некроза опухолей альфа (ФНО-альфа, TNFα). [396] На первых стадиях развития опухоли макрофаги М1 обладают противоопухолевым действием, но постепенно они начинают помогать опухоли расти. Гипоксическая опухолевая среда снижает противоопухолевую эффективность цитокинов и стимулирует благоприятное для опухоли воздействие. [397] Отчасти эта токсичная обстановка обусловлена снижением уровня рН, иначе говоря повышением кислотности внутри опухолевой микросреды. Ученые предположили, что прием бикарбоната натрия, который подщелачивает среду и повышает рН, помогает понизить кислотность в опухолевой микросреде. [398, 399] Нейтрализация опухолевой кислотности улучшает воздействие противоопухолевой иммунотерапии. [400] Бикарбонат повышает уровень рН в опухоли и ингибирует спонтанные метастазы. [401] Наночастицы натрия бикарбоната даже способствуют лучшему усваиванию химиотерапевтических препаратов в опухоли. [402] Щелочная диета вместе с пероральным приемом дополнительного бикарбоната натрия (3–5 г в день) подщелачивает мочу, то есть повышает уровень рН (6,85 против 6,39) у пациентов с прогрессирующим раком поджелудочной железы. Важно подчеркнуть, что больные раком поджелудочной железы с высоким уровнем рН в моче (> 7,0) живут дольше, чем пациенты с низким уровнем рН в моче (< 7,0). [403] Отсюда следует, что щелочная диета, основанная на щелочных продуктах и/или пищевых добавках, способствует лечению рака. К щелочным продуктам относятся фрукты и овощи, а к кислотным – сахар, злаки и сыры. Вероятно, что замещение фруктов и овощей на быстроусвояемые сахар и злаки послужило причиной распространения онкологических заболеваний и смертности от них в западных странах.

Каким же образом иммунная система взаимодействует с раковыми клетками? Весь процесс от иммунологического надзора за опухолями до распространения рака называется иммуноредактированием рака, что составляет основу отношений между опухолевыми клетками и иммунной системой. Этот процесс подразделяется на три этапа, сочетая в себе все, от инициации до избегания: [404]

1. Уничтожение раковых клеток иммунной системой – это признак успешного иммунологического надзора. Иммунная система раз и навсегда искореняет развивающуюся опухоль, подключая силы как врожденного, так и адаптивного иммунитета. Воспалительные цитокины, которые генерируют опухолевые клетки, активируют иммунные клетки организма, такие как естественные киллеры и Т-лимфоциты, которые в дальнейшем избавляются от раковых клеток. [405] Этот процесс делится на четыре дополнительных шага: [406]

a) Распознавание опухолевых клеток иммунными клетками, которое осуществляет интерферон-γ

b) Созревание и миграция дендритных клеток, пока интерферон-γ оказывает некоторое цитотоксическое воздействие [407]

c) Производство специфичных к опухолевому антигену Т-лимфоцитов, которые проявляют еще больше цитотоксичности [408]

d) Возвращение специфичных к опухолевому антигену клеток в опухоль и уничтожение опухолевых клеток при поддержке интерферона-γ

2. Равновесие. Во время этой стадии производятся клетки, невосприимчивые к иммунным клеткам. [409] Эти клетки способны выживать в иммунодефицитном организме. Во время этого процесса множество вариантов первоначальных опухолевых клеток погибают, но появляются новые мутирующие разновидности, которые выдерживают атаки со стороны системы иммунитета.

3. Избегание. Опухоли избегают иммунного ответа и прогрессируют. Существует немало опухолевых факторов, которые способствуют подавлению иммунитета и спасению раковых клеток от гибели, например, сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF), [410] IL-10, [411] трансформирующий фактор роста бета (TGF-beta) [412] и простагландин Е2. [413]

a) Опухолевые клетки экспрессируют особые антигены вдобавок к молекулам комплекса гистосовместимости 1 (MHC I), которые отличаются от обычных клеток. По этому признаку их распознают Т-лимфоциты и Т-лимфоциты-хелперы. [414, 415] Таким образом прекращается последующий канцерогенез, если клетки выявляются на ранней стадии развития. Однако, если на опухолевых клетках меньше молекул МНС I, чем обычно, они могут избежать распознавания, [416] вследствие чего они остаются незамеченными для иммунологического надзора и подвергаются злокачественным превращениям. [417] К счастью, если они все-таки уклоняются от внимания иммунитета, естественные киллеры берут на себя эту задачу и убивают опухолевые клетки прежде, чем они превращаются в злокачественные. [418] Также система комплемента способна уничтожить опухолевые клетки за счет производства антител. [419]

Во время иммуноредактирования опухоли могут развить иммунорезистентные разновидности и мутации, чтобы противостоять противоопухолевому иммунному ответу. Усиление невосприимчивости также наблюдается в клетках-резервуарах ВИЧ, вследствие чего иммунным клеткам организма сложнее их уничтожить. [420] Некоторые виды рака используют иммунные контрольные точки, чтобы укрываться от атак иммунной системы. Иммунные контрольные точки – это области иммунорегуляторов, которые принимают решение, какие клетки нужно атаковать, а какие стоит сохранить. Они могут как ингибировать, так и стимулировать. Блокировка иммунных контрольных точек отключает передачу негативной обратной связи, которая может привести к развитию резистентности у опухоли. [421] Современные проверенные ингибиторы иммунных контрольных точек блокируют цитотоксические белки Т-лимфоцитов CTLA-4, белок программируемой клеточной смерти 1 (PD-1 или PDCD-1) и лиганд 1 (PD-L1). [422] Лиганд PD-L1 раковых клеток ингибирует интерфероны и защищает от цитотоксических Т-лимфоцитов. [423] Направление атаки на PD-L1 помогает восстановить иммунную функцию в опухолевой микросреде. [424] CTLA4 контролирует гомеостаз регуляторных Т-лимфоцитов и усиливает их подавляющую способность. [425] Тем не менее при лечении блокираторами контрольных точек повышается риск негативных иммунных или аутоиммунных реакций вследствие активации Т-лимфоцитов. [426]

Воспаление и иммунодефицит из-за нехватки магния

Существует предположение, что хроническое воспаление вызывает мутации, способствует выживанию раковых клеток и созданию онкогенной микросреды. [427] Под термином «активированное опухолью воспаление» понимают иммунные клетки и цитокины, которые вовлекаются в опухолевую микросреду, [428] где также устанавливаются угнетающие работу иммунитета условия. Воспаление считается седьмым специфическим признаком онкологического заболевания. [429] С точки зрения эволюции организм испытывает сильное давление отбора, которое побуждает его отдавать предпочтение воспалению для заживления ран и устранения болезнетворных микроорганизмов, а не развитию рака. Около 20 % онкологических заболеваний связаны с хроническими инфекциями, аутоиммунной патологией и воспалением в одной и той же ткани. [430] Другие риск-факторы развития рака, такие как курение, диабет, ожирение и загрязнение окружающей среды, вызывают местные и системные воспаления, которые способствуют канцерогенезу. [431, 432] Установлено, что длительное воспаление легких может также пробудить спящие раковые клетки у мышей. [433]

Иммунодефицитное состояние и провоспалительные нарушения у здоровых и инфицированных клеток, вероятно, лежат в основе определенного феномена, когда Т-лимфоциты теряют цитотоксические свойства. [434] Т-лимфоциты-киллеры (CD8 T-лимфоциты) выявляют цитотоксичность, инициируя апоптоз, но когда они теряют способность убивать вирусы, иммунная система призывает другие резервы, которые уничтожают возбудителей болезней провоспалительным способом. В связи с этим снижение цитотоксичности CD8 T-лимфоцитов приводит к повреждениям и гибели соседних здоровых клеток, что усугубляет воспаление и повышает риск реакций по типу цитокинового шторма. Во время вирусной инфекции применяются стратегии повышения цитотоксичности CD8 T-лимфоцитов, чтобы оздоровить иммунный ответ организма. [435] К числу потенциальных стратегий такого типа относится прием магния и селена. [436, 437, 438] Из-за нехватки магния моноциты выбрасывают больше воспалительных цитокинов, а на фоне дополнительного приема магния снижается концентрация цитокинов при активации толл-подобных рецепторов. [439]

Внутриклеточный свободный магний регулирует цитотоксичность естественных киллеров и CD8 T-лимфоцитов. [440] Дефицит внутриклеточного свободного магния вызывает нарушения экспрессии рецептора NKG2D, который активирует естественные киллеры, и CD8 T-лимфоцитов, а также приводит к дефектам программируемой клеточной смерти у NK-клеток и CD8 T-лимфоцитов. [441] NKG2D играет ключевую роль в успехе трансплантации противоопухолевых и гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК, HSCT). [442, 443, 444] Натуральные цитотоксические рецепторы (NCRs), такие как NKp46, NKp44, NKp30 и NKG2D, считаются основными рецепторами NK-лимфоцитов, участвующих в защите от опухолей. [445, 446]

Дефицит переносчика магния 1 (MAGT1) останавливает внутриклеточный транспорт иона магния (Mg2+), который необходим для подачи сигналов от Т-лимфоцитов и приводит к развитию первичного иммунодефицита человека, который называется «Болезнь XMEN» [447] (X-сцепленный лимфопролиферативный синдром 3-го типа, XЛП3, Дремук И.А. Болезнь XMEN: [Электронный ресурс] // ГЕНОКАРТА Генетическая энциклопедия. 2022. – URL: URL: https://www.genokarta.ru/disease/Bolezn_XMEN. (Дата обращения: 13.01.2023). – прим. пер.) Люди с генетической предрасположенностью к дефициту внутриклеточного свободного магния, иначе говоря, с болезнью XMEN, страдают от неконтролируемой экспрессии вируса Эпштейна-Барр и находятся в группе риска развития лимфомы. [448, 449] У них нарушена активация Т-лимфоцитов и снижена цитолитическая функция естественных киллеров и CD8 T-лимфоцитов из-за нехватки NKG2D. Прием дополнительного магния помогает пациентам с этой болезнью частично восстанавливать цитотоксичность CD8 T-лимфоцитов и почти полностью восстанавливать цитотоксичность естественных киллеров, одновременно снижая нагрузку вируса Эпштейна-Барр. [450] Болезнь XMEN характеризуется частыми инфекциями верхних дыхательных путей, синуситами, инфицированием вирусом Эпштейна-Барр, лимфомой, аутоиммунными заболеваниями и изменением соотношения лимфоцитов CD4 к CD8.

Диабет второго типа отличается низкой концентрацией внутриклеточного свободного магния, что отчасти объясняет повышенную восприимчивость больных к РНК-вирусам. [451] Кроме того, добавки с магнием способны ингибировать NF-kB, [452] который контролирует фактор свертывания крови III. [453] Дефицит магния способствует окислительному стрессу и расщепляет внутриклеточный глутатион. [454] Отсюда следует, что внутриклеточный магний играет решающую роль в работе иммунитета. Нутритивная поддержка магнием, особенно при сниженной концентрации магния в иммунных клетках, помогает наладить здоровую иммунную реакцию.

Дефицит внутриклеточного магния

От 50 до 75 % населения не получают достаточно магния, чтобы восполнять суточную потребность в этом микроэлементе, которая составляет 350–420 мг в день. [455] Исследователи выявили, что почти 30 % населения, согласно анализам крови, страдает от субклинического дефицита магния, а в некоторых популяциях нехватка магния доходит до 90 %. [456] Можно заключить, что дефицит магния – очень распространенная проблема, которая нарушает работу иммунитета.

Стресс расщепляет магний вследствие активации симпатической нервной системы. [457] Стрессовые эпизоды, такие как физические нагрузки, голодание, высокий уровень сахара в крови, резистентность к инсулину, депривация сна и чувство тревоги, заставляют тело усиленно сжигать магний. Таким образом, чем сильнее вы чувствуете стресс, тем больше магния вам нужно. К сожалению, чем меньше в организме магния, тем быстрее он расходуется. По результатам исследований на животных и людях восполняющее введение магния смягчает негативные побочные эффекты стресса, например, тревожность, депрессию и проблемы со сном. [458]

К многочисленным факторам, которые вызывают нехватку магния, относятся:

● Неправильное питание

● Пониженная кислотность желудка

● Чрезмерное потребление сахара/жиров

● Чрезмерное потребление рафинированных углеводов

● Дефицит витамина В6, селена или натрия

● Медицинские препараты: диуретики и инсулин

● Диабет второго типа, нарушение работы желудочно-кишечного тракта, сердечная недостаточность

● Чрезмерное употребление кальция, витамина D или фосфора

● Ингибиторы протонной помпы и антацидные препараты, отпускаемые без рецепта

● Протеинурия

Магний можно получать вместе с пищей. Для этого нужно обратить внимание на такие продукты, как зеленые листовые овощи, орехи, семена, темный шоколад, макрель, фасоль, бобовые и овощи. Однако количество микроэлементов в этих продуктах напрямую зависит от качества почвы и наличия магния.

Данные Министерства сельского хозяйства США за 1950–1999 годы наглядно демонстрируют снижение концентрации витаминов и минералов в 43 сельскохозяйственных культурах. В период с 1975 по 1999 год среднее содержание кальция в овощах снизилось на 27 %, железа – на 37 %, бета-каротина – на 21 % и витамина С – на 30 %. [459] Такие же печальные данные удалось собрать и в отношении магния. С 1940 по 1991 год содержание магния в овощах снизилось на 24 %, во фруктах – на 17 %, в мясе – на 15 %, а в сыре – на 26 %. [460] В Великобритании концентрация магния в овощах снизилась приблизительно на 35 %. [461]

Исчезновение магния из продуктов питания происходит главным образом по вине пестицидов и удобрений, которые лишают почвы витаминов и минералов. Они уничтожают полезные бактерии, червей и насекомых, которые обогащают землю нутриентами.

Хорошим примером здесь служит витамин В12, который возникает за счет обмена веществ бактерий. Кроме того, удобрения мешают растениям всасывать минералы.

Способы обработки пищевых продуктов, такие как рафинирование масел и злаков, отбирают еще больше магния у небогатой им пищи. В процессе рафинирования масло полностью лишается какого бы то ни было содержания магния. В семенах сафлора содержится 680 мг магния на 1000 калорий, а в сафлоровом масле магния нет совсем. [462] То же касается сахара и рафинированных злаков, которые теряют от 80 до 99 % магния. [463]

Бета-глюканы

Исследователям удалось установить связь между естественными киллерами, бета-глюканами, иммунитетом и злокачественными новообразованиями. Бета-глюканы – это полисахариды, которые содержатся в отрубях некоторых злаков, например, овсяных и ячменных, в клеточных стенках пекарных дрожжей, грибах и водорослях. [464, 465] Основной эффект заключается в способности модифицировать биологические ответные реакции, контролировать воспалительные процессы и функции врожденных и адаптивных иммунных клеток. [466] В организм человека бета-глюканы попадают вместе с пищей или как патоген-ассоциированный молекулярный паттерн (ПАМП), потому что они содержатся в оболочке некоторых дрожжей и бактерий. [467]

Бета-глюканы славятся своими противовоспалительными, противоаллергенными, противопаразитарными свойствами, защищают от ожирения и остеопороза. [468] Согласно результатам исследований in vitro, бета-глюканы из дрожжей, грибов и круп повышают функциональность основных иммунных клеток человека, особенно моноцитов, макрофагов и дендритных клеток. [469] Кроме того, они повышают концентрацию провоспалительных цитокинов. [470] Производство молекул-окислителей, например, активных форм кислорода (АФК), требуется для борьбы с грибковыми патогенами. [471] Многочисленные свидетельства, полученные в ходе исследований при участии людей и животных, говорят о потенциальной защитной функции бета-глюканов против инфекций. Также они способствуют избавлению от новообразований и повышают эффективность вакцин. [472, 473, 474] Безопасность и нетоксичность бета-глюканов была доказана в рамках клинических исследований фазы I–II при участии здоровых добровольцев. [475, 476, 477]

● Исследование показало, что после трех месяцев приема БАДов с бета-глюканами из Pleurotus ostreatus (гриб Вешенка обыкновенная – прим. пер.) у регулярно посещающих тренировки спортсменов значительно повысилась концентрация естественных киллеров по сравнению с приемом плацебо. [478] Испытуемые стали меньше жаловаться на симптомы инфекций верхних дыхательных путей. Через два месяца после начала приема добавки активное вещество препятствовало снижению уровня естественных киллеров в крови и подавлению иммунитета, которое возникает по причине интенсивных физических нагрузок у спортсменов высокого уровня. [479]

● Бета-глюканы стимулируют цитотоксическую активность NK-лимфоцитов, связываясь с активирующим рецептором NKp30. [480] У здорового взрослого человека бета-глюканы стимулируют активность NK-лимфоцитов. [481] Опухолевым и родительским клеткам недостает бета-глюканов на оболочке, поэтому они не могут запустить противоопухолевую активность. Этот механизм можно расшевелить за счет восполняющего введения бета-глюканов. [482]

● Бета-глюканы тормозят иммунопатогенные процессы у испытуемых с аллергическими ринитами. [483] Добавки с бета-глюканами за 12 недель снижают частоту аллергических реакций в жидкостях носовой полости.

● Регулярное потребление сушеных грибов шиитаке (5–10 г в день) на протяжении четырех недель значительно повышает концентрацию лимфоцитов, участвующих во врожденном иммунитете и устраняет маркеры системного воспаления. [484]

● Нутритивная поддержка бета-глюканами помогает активно бороться с меланомой, сокращает объем опухолей и ингибирует повреждение красных кровяных клеток. [485] Эти эффекты, во всяком случае отчасти, опосредованы естественными киллерами.

● Когда пациенткам с прогрессирующим раком молочной железы давали экстракт шиитаке и препарат Имунекс, то активные компоненты этих добавок защищали от снижения активности естественных киллеров и лимфокинактивированных клеток-киллеров (ЛАК) в результате химиотерапии. [486, 487] Более того, после приема экстракта шиитаке и экстракта Agaricus blazei (лекарственного гриба Агарик бразильский – прим. пер.) у онкологических пациентов повысилась цитотоксичность естественных киллеров и ЛАК. [488] У пациентов с миеломой, которые проходили курс высокодозной химиотерапии, на фоне приема жидкого экстракта гриба Агарик бразильский (от производителя AndoSan) увеличились популяции различных иммунных клеток и белков IL-Ra, IL-5 и IL-7. [489] БАДы с бета-глюканами смягчают и другие нежелательные последствия химиотерапии, такие как потеря аппетита, эмоциональная нестабильность, потеря волос и немощь. [490] Способность бета-глюканов противостоять отрицательному воздействию химиотерапии на красные кровяные клетки улучшает процессы кроветворения и регенерации. [491]

Результаты исследований показывают, что бета-глюканы обладают противоопухолевыми свойствами, среди которых: 1. Контроль за ростом злокачественных клеток, 2. Модуляция опухолевой микросреды и иммунной системы, 3. Взаимоусиливающее действие вместе с традиционным противораковым лечением. Кроме того, они помогают устранить нежелательные побочные эффекты химиотерапии и облучения. Модуляция опухолевой микросреды препятствует распространению метастазов. [492]

Бета-глюканы, которые содержатся в грибах и пекарских дрожжах, показывают наибольшую эффективность с точки зрения укрепления иммунитета и противоопухолевой защиты организма, а бета-глюканы круп лучше всего снижают холестерин и концентрацию глюкозы в крови. [493, 494] Структура бета-глюканов из злаков отличается, и они не распознаются, как ПАМП. [495] Преодолев желудок, бета-глюканы попадают в тонкий кишечник в непереваренной форме, и эпителиальные клетки кишечника доставляют их популяциям иммунных клеток. [496] Кроме того, бета-глюканы могут добраться до отдаленных органов лимфатической системы через лимфу и кровь. [497, 498]

Подводя итог можно сказать, что иммунитет неразрывно связан с восприимчивостью организма к вирусам и онкологическим заболеваниям. Активная и оптимизированная иммунная система способна избавляться от болезнетворных микроорганизмов и опухолевых клеток прежде, чем они превратятся в злокачественные. С другой стороны, иммунодефицитные состояния повышают вероятность инфекций и снижают цитотоксичность иммунных клеток, что облегчает раковым клеткам борьбу за свое существование.