А. С. Брюховецкий
Старение и антиэйджинг: медико-биологические подходы к увеличению продолжительности жизни и активному долголетию
© А. С. Брюховецкий, 2024
© М. А. Шурдов, 2024
ISBN 978-5-0062-0701-1
Создано в интеллектуальной издательской системе Ridero
Об авторах
Андрей Степанович Брюховецкий – профессор, доктор медицинских наук, ветеран Министерства обороны РФ, полковник медицинской службы в запасе. В настоящее время является генеральным директором АО Клинический госпиталь «НейроВита». Врач-невролог высшей категории, вице-президент Международной ассоциации нейровосстановления (International Association of Neurorestoratology), член редколлегии ряда научных журналов: «Гены и клетки», Journal of Translational Neuroscience and Clinics, Journal of Neurorestoratology, Oncology Letter. С 1989 г. в рамках программ Министерства обороны РФ занимался применением двойных критических технологий в медицине. С 1996 по 2002 г. руководил лабораторией высоких технологий НИИ трансплантологии и искусственных органов им. акад. В. И. Шумакова Минздрава России. С 2003 по 2013 г. был координатором научной отраслевой программы РАМН «Новые клеточные технологии – медицине». С 2002 по 2006 г. возглавлял кафедру клеточной восстановительной медицины ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет им. Н. И. Пирогова». С 2012 по 2015 г. – руководитель Центра биомедицинских технологий ФГБУ «Федеральный научно-клинический центр ФМБА России». С 2016 по 2019 г. – ведущий научный сотрудник научно-исследовательского отдела Центральной клинической больницы Российской академии наук. Автор 237 научных публикаций в рецензируемых национальных и международных специализированных научных журналах, 15 научных монографий в области регенеративной медицины, неврологии, онкологии и 15 глав в коллективных монографиях на русском и английском языках, а также автор 20 патентов РФ, 5 международных заявок PCT и патента США.
Михаил Аркадьевич Шурдов – биолог и биофизик. В 1975 г. закончил Новосибирский государственный университет, получив диплом физика со специализацией «квантовая оптика и радиофизика», принял предложение остаться стажером-исследователем в том же вузе. С 1975 по 1990 г. прошел все ступени научного работника: стажер-исследователь, инженер, младший научный сотрудник, научный сотрудник. В 1985 г. в Институте биофизики СО АН СССР (г. Красноярск) защитил диссертацию и стал кандидатом биологических наук. В настоящее время крупный предприниматель, председатель правления и главный акционер группы компаний «Чебоксарский электроаппаратный завод», председатель правления АО Клинический госпиталь «НейроВита». Автор более 30 научных публикаций и 15 патентов РФ. Меценат, финансирующий более 25 научных проектов в медицине и биологии.
Список условных сокращений и обозначений
Предисловие
Написать предисловие к научной монографии о старении, антистарении и новым подходам к активному долголетию меня попросили оба автора этой книги – профессор, доктор медицинских наук Андрей Степанович Брюховецкий, с которым мы знакомы более 30 лет, и биолог и биофизик, меценат и специалист в области молекулярной биологии, кандидат биологических наук Михаил Аркадьевич Шурдов, с которым мы знакомы тоже уже более 15 лет. Они хорошо знают мой давний научный интерес к этой проблеме и уже много лет пристально следят за проводимыми мною и сотрудниками нашего национального научного центра фундаментальными и клиническими исследованиями в этой области. Поэтому я с удовольствием отозвался на это предложение, так как мне самому было очень интересно почитать их всегда нестандартную и очень неоднозначную, но абсолютно авторскую точку зрения на столь сложную проблему, как старение, а также ознакомиться с их новаторским пониманием решения этой сложной проблемы. Оказалось, что в своих прогнозах на эту книгу я не ошибся и с удовольствием ознакомился с предложенной авторами клонально-кроветворной теорией старения человека, а также с их предложениями о создании национальной системы медико-биологической защиты населения от старения и о путях профилактики и терапии смертельных заболеваний цивилизации. Мои научные сотрудники, хорошо владеющие проблемой старения и имеющие авторитет в этой области, по-разному отреагировали на представленные в этой монографии теоретические и экспериментальные изыскания авторов, и диапазон их высказываний о книге был абсолютно полярен: от категорического отрицания и неприятия предложенной авторами концепции клональности гемопоэза постгеномного старения, обусловленного протеомным повреждением собственной гемопоэтической стволовой клетки, и формирования олигоклонального гемопоэза как системообразующего механизма старения человека до полного понимания и всестороннего одобрения предложенной авторами теории и их экспериментальных данных.
По-видимому, нецелесообразно критиковать или ругать предложенный авторами подход к проблеме старения и ее решение, так как я считаю, что данная научная, социальная и гражданская позиция авторов на подобные научно-теоретические аспекты старения имеет свое право на существование и, главное, открывает принципиально новые пути понимания и клинического применения этих новых знаний на практике. Предложенная авторами книги клонально-кроветворная теория старения явно неординарна и достаточно интересна открывающимися научными и практическими перспективами! Если обратиться к материалам ведущих мировых научных журналов, Nature и Nature Genomic, за 2022 год, то все их центральные статьи этого лета посвящены теме клонального гемопоэза как главного научного мирового тренда, которым авторы данной монографии занимаются более 20 лет. При этом представленный авторами взгляд на старость как на болезнь, изложенный в монографии, не является кардинально новым, а скорее лишь определяется новаторской точкой зрения авторов на нозологическую принадлежность этой возрастзависимой болезни путем отнесения ее к разновидностям постгеномных фатальных болезней крови и установления новых фундаментальных патогенетических фактов эпигеномных, протеомных и транскриптомных изменений, возникающих в собственных кроветворных стволовых клетках человека в процессе жизни.
Очевидно, что с увеличением продолжительности времени жизни дилемма проявлений собственной старости и борьбы с ней становится основной проблемой любого человека, живущего на этой Земле. Естественный процесс физиологического старения закономерно завершается смертью каждого индивидуума, и пока никого, кто бы смог преодолеть смерть и стать «бессмертным». Пока этот счастливый финал возможен только в сказках и современных научно-фантастических фильмах и некоторых книгах писателей-фантастов. При этом в ряду других живых существ, обитающих на нашей планете, существует множество видов растений и животных, которые вообще не стареют! В число «бессмертных» или, точнее, «не стареющих» живых существ попали такие животные, как гидра, рак-отшельник, большая синица, некоторые ящерицы и моллюски, красноногая лягушка, черепаха Gopherus agassizii, голый землекоп, ночница Брандта (летучая мышь) и др. То есть сам по себе научный факт возможности существования биологического живого существа без процесса старения, очевиден и реален, а значит, со временем и при появлении соответствующих технологий, наука сможет на практике воспроизвести этот существующий природный эксперимент и на человеке. Поэтому работать в этом научном направлении очень перспективно, нужно и должно. Те природные модели, в которых отсутствует старение в многоклеточном организме, заставляют ученых искать неизвестные нам пока механизмы регенерации и самовосстановления (саногенеза), подбирая для биологического совершенства природоподобные механизмы и инструменты.
Следует признать, что последние два десятилетия научная тематика физиологического старения человека и борьбы с этим неизбежным и фатальным явлением (антистарение, антиэйджинг, от англ. antiaging) является центральной проблемой большинства исследований современной зарубежной и отечественной науки. Старость как болезнь уже несколько десятилетий рассматривается многими зарубежными учеными как фундаментальный теоретический постулат, но авторами этих исследований это определение старости квалифицируется чисто теоретически и популистски. Под него не предлагалось никогда и никакого практического решения проблемы. Тот подход, который предприняли авторы этой книги, очень новаторский и практический, так как они предложили целую серию медико-биологических мероприятий и новых клинических и параклинических решений изучаемой проблемы.
Все исследователи процессов старения ищут «волшебную» молекулярно-биологическую «пулю», способную в одночасье сделать человека молодым, здоровым и бессмертным. Кто-то из ученых считает основным путем борьбы со старением необходимость осуществлять управление определенными молекулярными процессами биологии старения и их регуляцию, например добиться увеличения длины теломер, или удалить из стареющей клетки и (или) из межклеточного пространства патологические специфические белки, или осуществить в поврежденных клетках организма животных и человека репарацию ДНК и т. д.
Действительно, авторами показано, что существует зависимость между долголетием и репарацией поврежденной ДНК, как это было продемонстрировано на примере фермента поли (АДФ-рибоза) полимеразы-1 (PARP-1), важного игрока в клеточном ответе на вызванное стрессом повреждение ДНК. Работы, организованные и профинансированные М. А. Шурдовым и коллективом его единомышленников под руководством молекулярного биолога и генетика д. б. н. С.С. Богачева и его команды из молодых ученых из Новосибирского ФГБУН НИИ цитологии и генетики СО РАН, по реставрации поврежденной ДНК привели к созданию, патентованию и получению государственной регистрации лекарственной субстанции «Панаген» в 2008 г. В 2021 г. научные работы по «Панагену» удостоены премии президента РФ молодым ученым. Однако нестандартное применение разработанной ими субстанции «Панаген» для реставрации гемопоэтических стволовых клеток человека и млекопитающих, получивших возрастные протеомные изменения в результате процесса старения и при повреждении генома в результате химио- и лучевой терапии, дало ошеломительные результаты как на экспериментальных животных, получивших 2—3 смертельные дозы радиоактивного излучения, так и на выживании пациентов с онкологическими заболеваниями. Тем не менее тот факт, что лекарственная субстанция «Панаген» способна увеличить длину теломерных участков ДНК хромосом гемопоэтических стволовых клеток в 1,5—2 раза, для меня был откровением и полной неожиданностью. Этот молекулярный факт полностью объясняет увеличение выживаемости старых крыс по сравнению с группой контроля на 57% и дает понимание феномена улучшения качества их жизни после введения им костного мозга крыс этой же линии, предобработанных лекарственной субстанцией «Панаген» в специальных базовых условиях.
К сожалению, клинические эффекты увеличения продолжительности жизни у различных живых существ и млекопитающих путем молекулярно-биологических инженерных подходов работают только в эксперименте, но они пока не имеют клинического выхода. Кто-то из исследователей убежден, что нужно бороться исключительно с возраст-ассоциированными заболеваниями, так как чем старше люди, тем меньше у них рисков получить новые заболевания. В возрасте 110 лет люди вообще практически перестают болеть, хотя до такого возраста мало кто доживает. Инфекционные заболевания и почти все болезни цивилизации (кардиологические заболевания, сердечно-сосудистые катастрофы или онкологические болезни) не встречаются у людей после 110 лет, так как эти люди находятся в зоне пренебрежимого старения. Тогда от чего же умирают эти люди? А умирают они от банальной простуды и трахеобронхитов, завершающихся тяжелой пневмонией или другим системным воспалительным инфекционным процессом, с которым их организм легко бы справился в молодом возрасте. Главной причиной их смерти в столь почтенном возрасте, по мнению авторов этой книги, является неспособность (недостаточность) их иммунной системы и системы кроветворения к формированию системного специфического клеточно-гуморального иммунного ответа из-за дефицита и структурных патоморфологических изменений собственных ГСК и их потомков, обусловленная хронической недостаточностью собственного костного мозга.
В настоящее время в современной отечественной и зарубежной научной литературе по проблеме геронтологии (науки о старении) мелькает целый калейдоскоп из открытий и научных фактов о новейших молекулярно-биологических достижениях мировых ученых в области продления жизни, антиэйджинговых исследованиях и проблемах здорового активного долголетия. Наличие более чем 300 теорий старения говорит лишь о том, что ни одна из них пока не отвечает на вопросы исследователей и практически не работает. Они не позволяют увеличить среднюю продолжительность жизни настоящей популяции людей и достичь бессмертия человека. Однако успехи этих теоретических исследований и экспериментальных изысканий позволили увеличить продолжительность жизни различных живых существ в 10 раз и более. И это не просто так, ведь геронтология и возможность значительного увеличения продолжительности жизни человека – это самый передовой край современной науки, инновационное понимание процессов старения и физиологической возрастной дегенерации органов, тканей и клеток человека, и одна из самых актуальных проблем современности – в поиске спасения от фатальных заболеваний цивилизации, сокращающих наши дни на этой земле.
Решение проблемы долгожительства и активного здорового долголетия стало основным мировым трендом большинства социально-экономических программ мэрий городов и администраций крупных мегаполисов в высокоразвитых зарубежных странах. Системы мероприятий здорового долголетия стали основой стратегической политики по улучшению демографии в этих странах. Например, социальная программа мэрии г. Москвы «Московское долголетие» известна почти каждому жителю нашей страны и является образцовым «социально-экономическим продуктом» национального государственного подхода к улучшению качества жизни пожилых людей. Наибольшее количество людей-долгожителей сегодня живет в Японии и в Швейцарии, и это связано с целенаправленной государственной политикой этих стран в области улучшения в них демографии.
Российское государство также уделяет этим проблемам центральное значение, и одним из национальных проектов страны стал проект «Демография». На реализацию этого нацпроекта государство выделило почти 3,3 трлн руб. Этот факт свидетельствует о том, что проблема увеличения продолжительности жизни населения в нашей стране находится в главном фокусе заботы нашего государства и его правительства. Насколько эффективно она будет решена, покажет только время. Но уже сейчас очевидно, что нужны нестандартные и асимметричные подходы и инновационные стратегии в решении демографических проблем государства. И представленная книга демонстрирует, что эти инновационные и асимметричные подходы у нас есть.
Взгляд на старость как на постгеномное наследственное заболевание СК человека, предложенный авторами книги, мне понравился, так как в настоящее время исследователи всего мира все больше задаются вопросом, как происходит старение на уровне одной клетки. С системных позиций в организме человека старение на уровне СК особо актуально, так как СК считается нестареющей и бессмертной клеткой и способна в определенных условиях делиться симметрично (на две одинаковые СК) и ассиметрично (на СК и клетку, способную стать любой соматической клеткой организма). Давно известно, что у многоклеточных организмов есть потенциально бессмертные клетки – половые клетки и СК, а вот соматические клетки как результат их асимметричного деления запрограммированы на смерть. Одной из важных черт старения у всех многоклеточных организмов является постепенная утрата в процессе жизни тканеспецифичных СК, которые способны к самообновлению и в ходе дифференцировки могут превращаться во все другие виды соматических клеток. Мы прекрасно знаем, что количество СК в костном мозге 60-летнего человека уменьшается на 60—70%, а к 80 годам их количество в костном мозге единично и способно лишь обеспечить собственное кроветворение. Поэтому утрата СК очень замедляет или делает невозможным системное обновление различных тканей организма и нарушает иммунный контроль и надзор за клетками организма. Старение гемопоэтических, мезенхимальных стромальных и нейральных СК происходит в результате нарушения первичной молекулярно-биологической структуры ГСК и эпигенетического статуса геномной ДНК в них. Огромное количество как внешних, так и внутренних факторов окружающей среды и гемостаза организма влияет на геном каждой клетки, в том числе СК, вызывая в ней множество мутаций ДНК: точечные замены отдельных нуклеотидов, двухцепочечные разрывы, хромосомные перестройки (например, инверсии – поворот участка хромосомы на 180°), укорочение концевых (теломерных) районов хромосом и т. д. Итогом этого феномена становятся постгеномные, а преимущественно транскриптомно-протеомные изменения в тканеспецифичных мультипотентных СК. Протеомные эпигенетические изменения в СК являются важным механизмом их старения и проявляются накоплением белков с неправильной структурой. Появление онкоспецифических белков в тканеспецифичных СК приводят к формированию опухолевой СК и возникновению и манифестации рака и других злокачественных новообразований. Считается, что каждый человек способен дожить до своего рака! Критическое накопление онкоспецифичных белков в ГСК приводит к формированию ОСК крови, приводящих к возникновению гемобластозов (лимфом, лейкозов, миеломной болезни и т.д.), а наличие патоспецифических белков в ГСК становится причиной формирования аутоагрессии ее потомков (иммунокомпетентных клеток) к собственным высокодифференцированным клеткам, запуская аутоиммунные системные и локальные воспалительные и аутоиммунные процессы в органах и тканях. Они являются причиной целого ряда фатальных болезней цивилизации, таких как сахарный диабет I типа, обусловленный повреждением бета-клеток поджелудочной железы, аутоиммунный тиреоидит – повреждение в клетках щитовидной железы, рассеянный склероз, манифестирующий в виде очагов демиелинизации в белом веществе нервной ткани головного и спинного мозга, и т. д. В большинстве случаев аутоиммунные процессы, обусловленные постгеномными изменениями ГСК, запускают и приводят к формированию в тканях дистрофических и атрофических процессов и к появлению дегенеративных заболеваний. Агрегация белков, неправильно свернутых в высокодифференцированной клетке, с образованием амилоидов, например в нейронах, связана с развитием возрастных прогрессирующих нейродегенеративных расстройств, таких как болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона. А накопление FUS-белков и SOD1-белков в мотонейронах ЦНС формирует боковой амиотрофический склероз. С этих позиций, как утверждают авторы монографии, только скорость и время формирования постгеномных протеомных нарушений в тканеспецифичных СК во многом определяет расстояние человека до смерти! В случае высокой скорости формирования постгеномных нарушений в СК и краткосрочности процесса постгеномного перерождения ГСК время приводит к возникновению у человека основных симптомов фатальных болезней цивилизации (сердечно-сосудистых, нейродегенеративных, аутоиммунных, эндокринных и т.д.), которые становятся причиной его смерти от быстро возникающих витальных осложнений, к которым они приводят. При клеточном старении СК существенно изменяются внутриклеточные пути сигнальной трансдукции – молекулярно-биологические механизмы, обеспечивающие правильную передачу сигналов внутри клетки. Степень нарушения внутриклеточного сигналинга в тканеспецифических СК в результате протеомных мембранных, цитоплазматических и внутриядерных повреждений ДНК и белков определяет скорость течения всех биохимических процессов, приводящих к программной гибели (апоптозу) или смерти мультипотентной СК, так как влияет на множество клеточных процессов, таких как энергетический обмен, ответ на оксидативный стресс и другие патогенетические факторы.
Как показали авторы данной монографии в своей работе, если молекулярно-биологические процессы постгеномного изменения проистекают медленно и постепенно во временном континууме жизни человека, то ученые и врачи расценивают дегенерацию и атрофические процессы в органах и тканях как естественную физиологическую старость и естественное изнашивание органов и тканей. В результате медленного процесса повреждения СК в процессе жизни человека их количество в органах и тканях постепенно сокращается и к возрасту 60—70 лет становится критическим и недопустимо низким для соответствующей системной репарации клеток органов и тканей. Весь механизм репарации поврежденных органов и тканей при медленном снижении количества и функциональной значимости тканеспецифических СК приходит в упадок, что приводит к грубым нарушениям иммунопоэза и кроветворения. Именно поэтому, по мнению авторов книги, каждый человек «доживает до своего рака» и других болезней цивилизации только тогда, когда количество и качество его системообразующих клеток иммунопоэза и гемопоэза становятся критическими и в крови формируется клональный гемопоэз. Авторы книги пришли к заключению, что фундаментальной основой старости человека и основных фатальных заболеваний цивилизации является единый системообразующий процесс патологической клональности, обусловленной геномно-постгеномными повреждениями тканеспецифических СК организма, и в первую очередь ГСК, и только скорость этого процесса и время на его завершение определяют расстояние до его закономерного финала, формируют биологические часы и сроки жизни человека. Это натолкнуло их на новые организационно-методические подходы к молекулярно-биологической профилактике старения и борьбе с естественным физиологическим старением.
Сегодня стало понятно, что только уменьшение числа абортов, снижение младенческой смертности и улучшение постнатального и педиатрического медицинского обслуживания, достигнутые нашей страной за последние годы, глобально не могут решить проблемы значимого увеличения продолжительности жизни взрослого населения страны, если для этого не будет предпринят ряд инфраструктурных социальных, структурно-организационных и медико-биологически обоснованных мероприятий. Должны быть отработаны системные медико-биологические мероприятия по здоровому образу жизни и активному долголетию у лиц среднего и пожилого возраста. Необходимо разработать национальную научно-технологическую базу биотехнологий увеличения продолжительности жизни и активного долголетия трудоспособного населения России. Нужна централизованная система биотехнологических мероприятий защиты человека от старения. Необходимы разработка и создание национальной системы персонализированной медико-биологической защиты каждого отдельного человека и алгоритма обеспечения коллективной биобезопасности жизни и выживания всего населения России. Эти подходы становятся особенно актуальными при возникновении реальных угроз российской цивилизации и (или) воздействии поражающих факторов любых планетарных или континентальных техногенных катастроф, стихийных бедствий, мировых войн и локальных военных конфликтов с применением оружия массового поражения или всемирных экологических бедствий.
Как предполагают авторы книги, для увеличения средней продолжительности жизни каждого трудоспособного человека в России на 15—20 лет нужно побеспокоиться об этом в молодом возрасте и из общего процесса старения конкретного организма человека «вывести» (собрать и криоконсервировать) его собственные кроветворные стволовые клетки костного мозга. Реинфузия этих клеток в пожилом возрасте позволит сохранить человеку его активный иммунитет и здоровое кроветворение, восстановить творческий интеллектуальный потенциал и физическое долголетие. Очевидно, что реализация этих системных биомедицинских мероприятий, обеспечивающих своевременную ультрараннюю молекулярно-биологическую и иммунологическую диагностику, лечение и профилактику преждевременной старости и фатальных (сердечно-сосудистых, онкологических, аутоиммунных, нейродегенеративных, эндокринологических) болезней цивилизации, позволит создать всероссийскую сеть безопасного криобанкинга и надежного хранения персонифицированных биологических образцов клеток костного мозга всего взрослого населения страны, разработки и создания биологически надежной системы биотехнологического страхования населения от фатальных заболеваний цивилизации за счет сбора и криохранения биоматериала костного мозга всего населения страны. Да, это дорого, но это важно и необходимо!
Обеспечение возможности клинического применения (реинфузии) клеток пуповинной крови, собранной при рождении человека, и ГСК, заготовленных в молодом возрасте (до 25—30 лет), в позднем возрастном периоде жизни может стать биологическим залогом увеличения продолжительности жизни самого донора, его выживания и полного излечения при возникновении у него болезней цивилизации. Для сохранения большей части населения всей страны эти технологии увеличения продолжительности жизни могут быть применены при возникновении любых необратимых повреждений органов и тканей человека при экологических катаклизмах (землетрясениях, наводнениях, критическом изменении климата и т.д.) мирового масштаба, локальных военных или глобальных конфликтах или всемирных бедствиях, приводящих к массовой гибели населения вследствие их губительного воздействия на природу и экологию Земли, как в результате последствий жизнедеятельности человека, так и не зависящих от него. Мне в целом очень понравился клеточно-инженерный подход к реставрации аутологичных гемопоэтических клеток самого пациента с использованием лекарственной субстанции «Панаген», но, на мой взгляд, этот подход требует очень серьезной системной проработки и большого финансирования дальнейшего исследования столь сложных проектов. Он не менее сложен в объяснении его эффективности, чем проекты по редактированию генома. Более того, по мнению авторов монографии, они создали технологию геномного балансирования, которая может стать альтернативной технологии геномного редактирования и по ряду параметров превзойти ее. Методологический подход геномного балансирования хроматина в патоспецифических клонах ГСК с использованием двухцепочечных ДНК или РНК мне понравился, так как он является менее дорогостоящим и более биобезопасным, чем геномное редактирование. Стране очень нужны подобные нелинейные подходы в науке, и их надо искать, и очень важно, что первые серьезные шаги в этом направлении уже предприняты в эксперименте и клинике! Пожелаю книге доброго пути, а ее авторам – новых творческих успехов и новых научных свершений!
Директор ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В. И. Кулакова Минздрава России», акад. РАН, проф., д.м. н. Г.Т. Сухих
